Studio per valutare la sicurezza, l'efficacia preliminare e la farmacocinetica del 3810

Principali criteri di inclusione:

1. Soggetto cinese adulto maschio o femmina di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato, con peso di almeno 40 kg al momento dello screening.
2. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore.

3. Tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente e limitato a:

   • Carcinoma gastrico (compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea).
   • Carcinoma epatocellulare (Classe A di Child-Pugh).
   • Carcinoma rinofaringeo indifferenziato.
4. Ogni soggetto deve fornire almeno 5 vetrini per la biopsia tumorale fissata in formalina e inclusa in paraffina (non colorata) al basale, è richiesta una biopsia fresca o il campione di tumore primario o metastatico più recente.
5. Pazienti che sono progrediti con (o non sono stati in grado di tollerare) la terapia standard o per i quali non esiste una terapia antitumorale standard.
6. Le tossicità derivanti da qualsiasi precedente terapia, intervento chirurgico o radioterapia devono essersi risolte al Grado ≤ 1 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), escluse l'alopecia e la neuropatia periferica. Per i soggetti sottoposti a una precedente terapia a base di platino, la neuropatia periferica deve recuperare a ≤ grado CTCAE 2.

7. Secondo le linee guida RECIST v1.1 per i tumori solidi:

   • I pazienti con carcinoma gastrico devono avere almeno una lesione misurabile oltre lo stomaco,
   • I pazienti con carcinoma epatocellulare e carcinoma rinofaringeo indifferenziato devono avere almeno una lesione misurabile.

8. Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi come definita dai seguenti valori di laboratorio: (l'uso profilattico di fattori di crescita mieloide (p. es., G-CSF, GM-CSF) è vietato entro 2 settimane prima dello screening)

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
   • Emoglobina ≥ 90 g/L (senza trasfusioni di sangue nelle ultime 2 settimane dallo screening).
   • Clearance della creatinina > 50 ml/min (calcolato secondo la formula di Cockroft-Gault).
   • Proteinuria < 1+. Se proteinuria ≥ 1+, la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore deve essere < 1,0 g/24 ore.
   • INR ≤ 1,5 e APTT ≤ 1,5 Limite superiore della norma (ULN).
   • AST, ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche o carcinomi epatocellulari).
   • Bilirubina totale < 1,5 x ULN.
   • Per i pazienti con carcinoma epatocellulare, albumina ≥ 28 g/dL.
9. Il paziente ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
11. I soggetti di sesso femminile, in età fertile, presentano un test di gravidanza su siero negativo allo screening (entro 7 giorni dalla prima somministrazione del prodotto sperimentale). La definizione di donne in età fertile è definita come "Tutti i soggetti di sesso femminile dopo la pubertà a meno che non siano in post-menopausa o non sessualmente attivi". Le donne sono considerate in postmenopausa se hanno un'amenorrea legata all'età ≥ 12 mesi consecutivi o se sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale.
12. Pazienti che hanno compreso appieno lo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato generale (ICF) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening

Principali criteri di non inclusione

1. Paziente che ha partecipato a un altro studio interventistico entro 28 giorni prima dell'inizio del medicinale in studio. Se un soggetto partecipa a uno studio non interventistico, come uno studio epidemiologico, o a un periodo di follow-up di sopravvivenza di uno studio interventistico, può partecipare a questo studio.
2. Scarsa compliance prevista durante lo studio.
3. Il paziente ha metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale che richiedono un intervento clinico. Il paziente stabile può partecipare a questo studio, che deve aver completato qualsiasi precedente trattamento locale per metastasi del SNC ≥ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (incluse radioterapia e/o terapia steroidea a basso dosaggio).
4. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 2 anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato e curato, carcinoma in situ della mammella e della cervice e carcinoma superficiale della vescica.
5. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia entro 28 giorni o ≤ 5 emivite prima dell'inizio del medicinale in studio. Prendi quello più lungo. Per i pazienti con HCC che hanno ricevuto una precedente terapia locale (embolizzazione arteriosa epatica, chemioembolizzazione arteriosa transcatetere, chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) entro 4 settimane dall'inizio del medicinale in studio •.

6. Precedente trattamento con Bevacizumab entro 3 mesi dall'inizio di AL3810. Inoltre:

   - I pazienti con carcinoma nasofaringeo che hanno ricevuto agenti antiangiogenici non sono ammessi.

7. Pazienti con carcinoma nasofaringeo localizzato entro 5 mm dai grandi vasi sanguigni.
8. - Paziente che ha ricevuto radioterapia ad ampio campo entro 28 giorni prima dell'inizio del medicinale in studio
9. Paziente che ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del medicinale oggetto dello studio. La definizione di chirurgia maggiore si riferisce alla chirurgia di grado 3 e 4 specificata in <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> in vigore dal 1° maggio 2009 in Cina,

10. - Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca durante lo screening, inclusa una delle seguenti:

    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata ≥ classe II (classificazione funzionale NYHA New York Heart Association) o che richiede terapia,
    • Aritmie ventricolari e/o sopraventricolari che richiedono terapia;
    • Grave disturbo della conduzione (incluso prolungamento dell'intervallo QTc > 450 msec [corretto dalla formula di Fredericia], anamnesi di grave aritmia o anamnesi di aritmia familiare [ad es. sindrome di Wolff-Parkinson-White]),
    • Angina pectoris che richiede terapia,
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecografia cardiaca (ECHO) o Multi Gated Acquisition Scan (MUGA),
    • Ipertensione arteriosa incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg con terapia antipertensiva ottimizzata o pazienti trattati con ≥ 2 agenti antipertensivi),
    • Ipertensione con pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg con o senza terapia antipertensiva.
    • Anomalia della conduzione che richiede un pacemaker o l'impianto di un pacemaker.
11. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata entro 6 mesi prima dell'inizio di AL3810, inclusi angina, infarto del miocardio e ictus.
12. Pazienti con eventi tromboembolici nei 12 mesi precedenti l'inizio di AL3810 o ad alto rischio di tali eventi.
13. Paziente con rischi ereditari di eventi tromboembolici.
14. Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti orali
15. Non sono ammessi pazienti con infezione attiva da HBV o HCV o positività nota per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). HBV, HCV e HIV saranno testati durante lo screening. Il siero HBsAg positivo con HBV DNA <104 copie/mL può partecipare allo studio. La richiesta di farmaci profilattici anti-HBV può essere accettata. Non è consentito il siero positivo per gli anticorpi anti-HCV o HIV.
16. Pazienti che ricevono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc e che possono essere associati a torsioni di punta.
17. Livelli sierici di potassio (K+) inferiori a LLN durante il periodo di screening.
18. Pazienti che hanno ricevuto la somministrazione di forti inibitori del CYP2C8 e/o CYP3A4 o forti induttori del CYP3A4 entro 7 giorni o ≤ 5 emivite (prendere quella più lunga) prima di iniziare AL3810. E il paziente non può smettere di prendere il farmaco. .
19. Anomalie gastrointestinali significative, tra cui colite ulcerosa, diarrea cronica associata a malassorbimento intestinale, morbo di Crohn o anomalie significative decise dallo sperimentatore. Inoltre, i pazienti con eventi di sanguinamento gastrointestinale di qualsiasi grado nei 3 mesi precedenti l'inizio dell'AL3810 non sono ammessi.
20. Storia di eventi di emorragia/sanguinamento di grado 3 nei 6 mesi precedenti l'inizio di AL3810 o storia di eventi di emorragia/sanguinamento di grado 4.
21. Disturbo clinicamente significativo preesistente noto dell'asse ipotalamo-ipofisario, della tiroide e della ghiandola surrenale.
22. Infezione batterica, virale o fungina grave/attiva che richiede un trattamento sistemico.
23. Malattia sistemica grave non controllata concomitante (ad es. diabete mellito non controllato, ascite non controllata, ecc.).
24. Disturbo psichiatrico o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie procedure di studio.
25. Disfunzione d'organo nota che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione di AL3810.
26. Pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile incapaci o non disposti a utilizzare una contraccezione efficace (astinenza, metodo di barriera con spermicida, dispositivo intrauterino o contraccettivo steroideo per le donne e metodo di barriera) durante lo studio e per i 6 mesi successivi.
27. Donne che allattano.