Estudio para evaluar la seguridad, eficacia preliminar y farmacocinética de 3810

Principales criterios de inclusión:

1. Sujeto chino adulto, hombre o mujer, de 18 a 70 años inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado, con un peso mínimo de 40 kg en el momento de la selección.
2. Esperanza de vida ≥ 12 semanas a juicio del investigador.

3. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente y limitarse a:

   • Carcinoma gástrico (incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica).
   • Carcinoma hepatocelular (Child-Pugh Clase A).
   • Carcinoma nasofaríngeo indiferenciado.
4. Cada sujeto debe proporcionar al menos 5 portaobjetos para la biopsia del tumor fijada en formalina e incluida en parafina (sin teñir) en la línea de base, se requiere una biopsia fresca o la muestra del tumor primario más reciente o la muestra metastásica.
5. Pacientes que han progresado (o no han podido tolerar) la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar contra el cáncer.
6. Las toxicidades de cualquier terapia, cirugía o radioterapia previa deben haberse resuelto a Grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), excluyendo la alopecia y la neuropatía periférica. Para sujetos que han recibido una terapia previa basada en platino, se requiere que la neuropatía periférica se recupere a ≤ CTCAE grado 2.

7. Según las pautas RECIST v1.1 para tumores sólidos:

   • Los pacientes con carcinoma gástrico deben tener al menos una lesión medible más allá del estómago,
   • Los pacientes con carcinoma hepatocelular y carcinoma nasofaríngeo indiferenciado deben tener al menos una lesión medible.

8. Función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio: (el uso profiláctico de factores de crecimiento mieloide (p. ej., G-CSF, GM-CSF) está prohibido dentro de las 2 semanas anteriores a la selección)

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x 109/L.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre en las últimas 2 semanas desde la selección).
   • Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockroft-Gault).
   • Proteinuria < 1+. Si proteinuria ≥ 1+, la cuantificación de proteínas en orina durante 24 horas debe ser < 1,0 g/24 horas.
   • INR ≤ 1.5 y APTT≤ 1.5 Límite Superior de la Normalidad (LSN).
   • AST, ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas o carcinomas hepatocelulares).
   • Bilirrubina total < 1,5 x LSN.
   • Para pacientes con carcinomas hepatocelulares, albúmina ≥ 28 g/dL.
9. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) ≤ 1.
10. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
11. Las mujeres, en edad fértil, tienen una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del producto en investigación). La definición de mujeres en edad fértil se define como "Todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas o no sean sexualmente activas". Las mujeres se consideran posmenopáusicas si tienen amenorrea relacionada con la edad ≥ 12 meses consecutivos o si se han sometido a histerectomía u ovariectomía bilateral.
12. Pacientes que hayan entendido completamente el estudio y hayan firmado el Formulario de consentimiento informado general (ICF) antes de realizar cualquier procedimiento de selección.

Principales criterios de no inclusión

1. Paciente que ha participado en otro ensayo de intervención dentro de los 28 días anteriores al inicio del medicamento del estudio. Si un sujeto se une a un ensayo no intervencionista, como un estudio epidemiológico, o en un período de seguimiento de supervivencia de un ensayo intervencionista, puede participar en este ensayo.
2. Pobre cumplimiento esperado durante el estudio.
3. El paciente tiene metástasis del SNC sintomáticas que requieren intervención clínica. En este ensayo puede participar el paciente estable, que debe haber completado cualquier tratamiento local previo para las metástasis del SNC ≥ 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio (incluida la radioterapia y/o la terapia con esteroides en dosis bajas).
4. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de cáncer de piel no melanomatoso tratado y curado adecuadamente, carcinoma in situ de mama y cuello uterino y cáncer de vejiga superficial.
5. Paciente que haya recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de los 28 días o ≤ 5 vidas medias antes de comenzar el medicamento del estudio. Toma el más largo. Para pacientes con CHC que hayan recibido cualquier tratamiento local previo (embolización arterial hepática, quimioembolización arterial transcatéter, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del medicamento del estudio •.

6. Tratamiento previo con Bevacizumab dentro de los 3 meses posteriores al inicio de AL3810. Además:

   - No se permiten pacientes con carcinoma nasofaríngeo que recibieron un agente antiangiogénico.

7. Pacientes con carcinoma nasofaríngeo ubicado dentro de los 5 mm de los vasos sanguíneos grandes.
8. Paciente que haya recibido radioterapia de campo amplio en los 28 días anteriores al inicio del medicamento del estudio
9. Paciente que haya recibido una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio. La definición de cirugía mayor se refiere a la cirugía de grado 3 y 4 especificada en <Gestión de la Práctica Clínica de Tecnologías Médicas> a partir del 1 de mayo de 2009 en China,

10. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca en la detección, incluido cualquiera de los siguientes:

    • Historial de insuficiencia cardíaca congestiva documentada ≥ clase II (clasificación funcional de la NYHA New York Heart Association) o que requiere terapia,
    • arritmia ventricular y/o supraventricular que requiera tratamiento;
    • Alteración grave de la conducción (incluida la prolongación del intervalo QTc > 450 ms [corregido por la fórmula de Fredericia], antecedentes de arritmia grave o antecedentes de arritmia familiar [p. ej., síndrome de Wolff-Parkinson-White]),
    • Angina de pecho que requiere terapia,
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecografía cardíaca (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA),
    • Hipertensión arterial no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg con terapia antihipertensiva optimizada o pacientes tratados con ≥ 2 agentes antihipertensivos),
    • Hipertensión con presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg con o sin tratamiento antihipertensivo.
    • Alteración de la conducción que requiere un marcapasos o un marcapasos implantado.
11. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada dentro de los 6 meses anteriores al inicio de AL3810, incluidos angina, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
12. Pacientes con eventos tromboembólicos dentro de los 12 meses anteriores al inicio de AL3810, o con alto riesgo de tales eventos.
13. Paciente con riesgo hereditario de eventos tromboembólicos.
14. El paciente está actualmente en tratamiento con warfarina o cualquier otro anticoagulante oral
15. No se permiten pacientes con infección activa por VHB o VHC o positividad conocida para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VHB, el VHC y el VIH se analizarán en la prueba de detección. El suero HBsAg positivo con ADN del VHB <104 copias/mL puede participar en el estudio. Se puede aceptar la solicitud de medicamentos profilácticos contra el VHB. No se permiten anticuerpos séricos VHC o VIH positivos.
16. Pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que pueden estar asociados con Torsades de Pointes.
17. Niveles de potasio sérico (K+) por debajo del LLN en el período de selección.
18. Pacientes que recibieron la administración de inhibidores potentes de CYP2C8 y/o CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4 en los 7 días o ≤ 5 semividas (tomar la más larga) antes de comenzar con AL3810. Y el paciente no puede dejar de tomar el medicamento. .
19. Anomalías gastrointestinales significativas, incluyendo colitis ulcerosa, diarrea crónica asociada con malabsorción intestinal, enfermedad de Crohn o anomalías significativas decididas por el investigador. Además, no se permiten pacientes con eventos de sangrado gastrointestinal de cualquier grado dentro de los 3 meses anteriores al inicio de AL3810.
20. Antecedentes de eventos de hemorragia/sangrado de grado 3 en los 6 meses anteriores al inicio de AL3810, o antecedentes de eventos de hemorragia/sangrado de grado 4.
21. Trastorno clínicamente significativo preexistente conocido del eje hipotalámico-pituitario, tiroides y glándula suprarrenal.
22. Infección bacteriana, viral o fúngica grave/activa que requiere tratamiento sistémico.
23. Enfermedad sistémica grave no controlada concomitante (p. ej., diabetes mellitus no controlada, ascitis no controlada, etc.).
24. Trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impediría la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la finalización de los procedimientos necesarios del estudio.
25. Disfunción orgánica conocida que comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de AL3810.
26. Pacientes masculinos y femeninos en edad fértil que no pueden o no desean emplear un método anticonceptivo eficaz (abstinencia, método de barrera con espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo esteroideo para mujeres y método de barrera) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores.
27. Mujeres lactantes.