Étude pour évaluer l'innocuité, l'efficacité préliminaire et la pharmacocinétique du 3810

Principaux critères d'inclusion :

1. Sujet chinois adulte masculin ou féminin âgé de 18 à 70 ans inclus, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, pesant au moins 40 kg au moment du dépistage.
2. Espérance de vie ≥ 12 semaines, selon l'investigateur.

3. Tumeur solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement et se limiter à :

   • Carcinome gastrique (y compris adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne).
   • Carcinome hépatocellulaire (classe Child-Pugh A).
   • Carcinome indifférencié du nasopharynx.
4. Chaque sujet doit fournir au moins 5 lames pour la biopsie tumorale fixée au formol et incluse dans la paraffine (non colorée) au départ, une biopsie fraîche ou le plus récent échantillon de tumeur primaire ou échantillon métastatique est requis.
5. Patients qui ont progressé sous (ou n'ont pas été en mesure de tolérer) un traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement anticancéreux standard.
6. Les toxicités de tout traitement, chirurgie ou radiothérapie antérieurs doivent être passées au grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE), à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique. Pour les sujets ayant déjà reçu un traitement à base de platine, une neuropathie périphérique doit récupérer jusqu'à un grade ≤ CTCAE 2.

7. Selon les directives RECIST v1.1 pour les tumeurs solides :

   • Les patients atteints de carcinome gastrique doivent avoir au moins une lésion mesurable au-delà de l'estomac,
   • Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire et de carcinome nasopharyngé indifférencié doivent avoir au moins une lésion mesurable.

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes : (l'utilisation prophylactique de facteurs de croissance myéloïdes (par exemple, G-CSF, GM-CSF) est interdite dans les 2 semaines précédant le dépistage)

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5x 109/L.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
   • Hémoglobine ≥ 90 g/L (sans transfusion sanguine dans les 2 dernières semaines suivant le dépistage).
   • Clairance de la créatinine > 50 mL/min (calculée selon la formule de Cockroft-Gault).
   • Protéinurie < 1+. Si protéinurie ≥ 1+, la quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit être < 1,0 g/24 heures.
   • INR ≤ 1,5 et APTT≤ 1,5 Limite supérieure de la normale (LSN).
   • AST, ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques ou des carcinomes hépatocellulaires sont présents).
   • Bilirubine totale < 1,5 x LSN.
   • Pour les patients atteints de carcinomes hépatocellulaires, albumine ≥ 28 g/dL.
9. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
11. Les sujets féminins, en âge de procréer, ont un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection (dans les 7 jours suivant la première administration du produit expérimental). La définition des femmes en âge de procréer est définie comme "Toutes les femmes après la puberté, sauf si elles sont post-ménopausées ou non sexuellement actives". Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles ont une aménorrhée liée à l'âge ≥ 12 mois consécutifs ou si elles ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale.
12. Les patients qui ont parfaitement compris l'étude et qui ont signé le formulaire de consentement éclairé général (ICF) avant toute procédure de dépistage en cours

Principaux critères de non-inclusion

1. Patient ayant participé à un autre essai interventionnel dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude. Si un sujet rejoint un essai non interventionnel, comme une étude épidémiologique, ou dans une période de suivi de survie d'un essai interventionnel, il ou elle peut participer à cet essai.
2. Mauvaise observance attendue au cours de l'étude.
3. Le patient présente des métastases symptomatiques du SNC nécessitant une intervention clinique. Le patient stable peut participer à cet essai, qui doit avoir terminé tout traitement local antérieur pour les métastases du SNC ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude (y compris la radiothérapie et/ou la corticothérapie à faible dose).
4. Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 2 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanomateux traité et guéri de manière adéquate, d'un carcinome in situ du sein et du col de l'utérus et d'un cancer superficiel de la vessie.
5. Patient ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 28 jours ou ≤ 5 demi-vies avant le début du médicament à l'étude. Prenez le plus long. Pour les patients atteints de CHC ayant reçu un traitement local antérieur (embolisation artérielle hépatique, chimioembolisation artérielle transcathéter, chimioembolisation, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou cryoablation) dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude •.

6. Traitement antérieur par Bevacizumab dans les 3 mois suivant le début de l'AL3810. En outre:

   - Les patients atteints d'un carcinome du nasopharynx qui ont reçu un agent anti-angiogénique ne sont pas autorisés.

7. Patients atteints d'un carcinome du nasopharynx situé à moins de 5 mm des gros vaisseaux sanguins.
8. Patient ayant reçu une radiothérapie à champ large dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
9. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. La définition d'une chirurgie majeure fait référence à une chirurgie de grade 3 et 4 spécifiée dans <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> en vigueur le 1er mai 2009 en Chine,

10. Le patient a une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque lors du dépistage, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive ≥ classe II (classification fonctionnelle NYHA New York Heart Association) ou nécessitant un traitement,
    • Arythmie ventriculaire et/ou supraventriculaire nécessitant un traitement ;
    • Troubles graves de la conduction (y compris allongement de l'intervalle QTc > 450 msec [corrigé par la formule de Fredericia], antécédents d'arythmie grave ou antécédents d'arythmie familiale [par exemple, syndrome de Wolff-Parkinson-White]),
    • Angine de poitrine nécessitant un traitement,
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% évaluée par échographie cardiaque (ECHO) ou Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) ,
    • Hypertension artérielle non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg avec un traitement antihypertenseur optimisé ou des patients traités avec ≥ 2 agents antihypertenseurs),
    • Hypertension avec pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg avec ou sans traitement antihypertenseur.
    • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque ou l'implantation d'un stimulateur cardiaque.
11. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée dans les 6 mois précédant le début de l'AL3810, y compris l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
12. Patients présentant des événements thromboemboliques dans les 12 mois précédant le début de l'AL3810, ou présentant un risque élevé de tels événements.
13. Patient présentant des risques héréditaires d'événements thromboemboliques.
14. Le patient reçoit actuellement un traitement par warfarine ou tout autre anticoagulant oral
15. Les patients présentant une infection active par le VHB ou le VHC ou une positivité connue pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas autorisés. Le VHB, le VHC et le VIH seront testés lors du dépistage. Le sérum HBsAg positif avec ADN du VHB < 104 copies/mL peut participer à l'étude. La demande de médicaments prophylactiques anti-VHB peut être acceptée. Un sérum positif au VHC ou aux anticorps anti-VIH n'est pas autorisé.
16. Patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et pouvant être associés à des torsades de pointes.
17. Niveaux de potassium sérique (K+) inférieurs à LLN à la période de dépistage.
18. Patients ayant reçu l'administration d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 et/ou du CYP3A4 ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours ou ≤ 5 demi-vies (Prenez la plus longue) avant de commencer AL3810. Et le patient ne peut pas arrêter de prendre le médicament. .
19. Anomalies gastro-intestinales importantes, y compris colite ulcéreuse, diarrhée chronique associée à une malabsorption intestinale, maladie de Crohn ou anomalies importantes décidées par l'investigateur. De plus, les patients présentant des événements hémorragiques gastro-intestinaux de tout grade dans les 3 mois précédant le début de l'AL3810 ne sont pas autorisés.
20. Antécédents d'hémorragies/saignements de grade 3 dans les 6 mois précédant le début de l'AL3810, ou antécédents d'hémorragies/saignements de grade 4.
21. Trouble cliniquement significatif préexistant connu de l'axe hypothalamo-hypophysaire, de la thyroïde et de la glande surrénale.
22. Infection bactérienne, virale ou fongique grave/active nécessitant un traitement systémique.
23. Maladie systémique grave non contrôlée concomitante (par exemple, diabète sucré non contrôlé, ascite non contrôlée, etc.).
24. Trouble psychiatrique ou état mental altéré qui empêcherait la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou l'achèvement des procédures d'étude nécessaires.
25. Dysfonctionnement organique connu qui compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'AL3810.
26. Patients masculins et patients féminins en âge de procréer incapables ou refusant d'utiliser une contraception efficace (abstinence, méthode de barrière avec spermicide, dispositif intra-utérin ou contraceptif stéroïdien pour les femmes et méthode de barrière) pendant l'étude et pendant 6 mois par la suite.
27. Femmes qui allaitent.