Badanie oceniające bezpieczeństwo, wstępną skuteczność i farmakokinetykę 3810

Główne kryteria włączenia:

1. Dorosły mężczyzna lub kobieta z Chin w wieku od 18 do 70 lat włącznie, w momencie podpisania formularza świadomej zgody, ważący co najmniej 40 kg podczas badania przesiewowego.
2. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni według oceny badacza.

3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity i ogranicza się do:

   • Rak żołądka (w tym gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego).
   • Rak wątrobowokomórkowy (klasa A wg Childa-Pugha).
   • Niezróżnicowany rak nosogardzieli.
4. Każdy pacjent powinien dostarczyć co najmniej 5 szkiełek do biopsji guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (niebarwionej) na początku badania, wymagana jest świeża biopsja lub ostatnia próbka guza pierwotnego lub próbka przerzutów.
5. Pacjenci, u których wystąpiła progresja (lub nie byli w stanie tolerować) standardowej terapii lub dla których nie istnieje standardowa terapia przeciwnowotworowa.
6. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią, zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią musi ustąpić do stopnia ≤ 1 zgodnie z National Cancer Institute — Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej. W przypadku pacjentów poddanych wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny neuropatia obwodowa jest konieczna do powrotu do stopnia ≤ CTCAE 2.

7. Zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1 dotyczącymi guzów litych:

   • Pacjenci z rakiem żołądka powinni mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę poza żołądkiem,
   • Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym i niezróżnicowanym rakiem nosogardła powinni mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę.

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne: (profilaktyczne stosowanie mieloidalnych czynników wzrostu (np. G-CSF, GM-CSF) jest zabronione w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym)

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/l (bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 2 tygodni od skriningu).
   • Klirens kreatyniny > 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta).
   • Białkomocz < 1+. Jeśli białkomocz ≥ 1+, oznaczanie ilościowe białka w moczu w ciągu 24 godzin powinno wynosić < 1,0 g/24 godz.
   • INR ≤ 1,5 i APTT ≤ 1,5 Górna granica normy (GGN).
   • AspAT, AlAT ≤ 3 x GGN (≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby lub rak wątrobowokomórkowy).
   • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN.
   • U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym albumina ≥ 28 g/dl.
9. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.
11. Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego produktu). Definicja kobiet mogących zajść w ciążę jest zdefiniowana jako „Wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie lub nie są aktywne seksualnie”. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, jeśli mają związany z wiekiem brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy lub jeśli przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników.
12. Pacjenci, którzy w pełni zrozumieli badanie i podpisali ogólny formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych

Główne kryteria niewłączenia

1. Pacjent, który brał udział w innym badaniu interwencyjnym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania. Jeśli uczestnik dołącza do nieinterwencyjnego badania, takiego jak badanie epidemiologiczne, lub w okresie obserwacji przeżycia w badaniu interwencyjnym, może on/ona uczestniczyć w tym badaniu.
2. Oczekiwana słaba zgodność podczas badania.
3. Pacjent ma objawowe przerzuty do OUN wymagające interwencji klinicznej. W tym badaniu może wziąć udział pacjent w stanie stabilnym, który ukończył wcześniej leczenie miejscowe przerzutów do OUN ≥ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (w tym radioterapię i/lub steroidoterapię w małych dawkach).
4. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ piersi i szyjki macicy oraz powierzchownego raka pęcherza moczowego.
5. Pacjent, który otrzymał chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 28 dni lub ≤ 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Weź dłuższą. W przypadku pacjentów z HCC, którzy otrzymali jakąkolwiek wcześniejszą terapię miejscową (embolizacja tętnicy wątrobowej, przezcewnikowa chemoembolizacja tętnic, chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub krioablacja) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania leku •.

6. Wcześniejsze leczenie bewacizumabem w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia AL3810. Ponadto:

   - Pacjenci z rakiem nosogardzieli, którzy otrzymali środek antyangiogenny, nie są dopuszczani.

7. Pacjenci z rakiem nosogardzieli zlokalizowanym w odległości do 5 mm od dużych naczyń krwionośnych.
8. Pacjent, który otrzymał radioterapię szerokopolową w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania
9. Pacjent, który przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania. Definicja poważnego zabiegu chirurgicznego odnosi się do zabiegu chirurgicznego stopnia 3 i 4 określonego w <Zarządzanie praktyką kliniczną technologii medycznych> obowiązującym od 1 maja 2009 r. w Chinach,

10. Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie przesiewowym, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca ≥ II klasy (klasyfikacja czynnościowa NYHA New York Heart Association) lub wymagającej leczenia,
    • komorowe i/lub nadkomorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia;
    • Ciężkie zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie odstępu QTc > 450 ms [skorygowane wzorem Fredericia], ciężkie zaburzenia rytmu w wywiadzie lub rodzinne zaburzenia rytmu w wywiadzie [np. zespół Wolffa-Parkinsona-White'a]),
    • dławica piersiowa wymagająca leczenia,
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą USG serca (ECHO) lub Multi Gated Acquisition Scan (MUGA),
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg przy zoptymalizowanym leczeniu hipotensyjnym lub pacjenci leczeni ≥ 2 lekami przeciwnadciśnieniowymi),
    • Nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 100 mmHg z leczeniem przeciwnadciśnieniowym lub bez niego.
    • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca lub wszczepionego rozrusznika serca.
11. Historia klinicznie istotnych lub niekontrolowanych chorób serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem AL3810, w tym dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.
12. Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia AL3810 lub z wysokim ryzykiem wystąpienia takich zdarzeń.
13. Pacjent z dziedzicznym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
14. Pacjent jest obecnie leczony warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi
15. Pacjenci z aktywnym zakażeniem HBV lub HCV lub potwierdzonym pozytywnym wynikiem zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie są dopuszczani. Podczas badań przesiewowych zostaną przebadane wirusy HBV, HCV i HIV. Surowica HBsAg dodatnia z DNA HBV <104 kopii/ml może brać udział w badaniu. Dopuszcza się podanie profilaktycznych leków przeciw HBV. Surowica z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV lub HIV jest niedozwolona.
16. Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i które mogą być związane z torsades de pointes.
17. Stężenie potasu (K+) w surowicy poniżej DGN w okresie przesiewowym.
18. Pacjenci, którym podawano silne inhibitory CYP2C8 i (lub) CYP3A4 lub silne induktory CYP3A4 w ciągu 7 dni lub ≤ 5 okresów półtrwania (należy wybrać dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia AL3810. A pacjent nie może przestać brać leku. .
19. Istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka związana ze złym wchłanianiem jelitowym, choroba Leśniowskiego-Crohna lub istotne nieprawidłowości określone przez badacza. Ponadto nie dopuszcza się pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego dowolnego stopnia w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia AL3810.
20. Krwotoki/krwawienia stopnia 3. w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia AL3810 lub krwotoki/krwawienia stopnia 4. w wywiadzie.
21. Znane, wcześniej istniejące, istotne klinicznie zaburzenie osi podwzgórze-przysadka, tarczycy i nadnerczy.
22. Ciężkie/aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
23. Współistniejąca niekontrolowana ciężka choroba ogólnoustrojowa (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowany wodobrzusze itp.).
24. Zaburzenie psychiczne lub zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu uzyskiwania świadomej zgody i/lub ukończenie niezbędnych procedur badawczych.
25. Znana dysfunkcja narządu, która zagrażałaby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócała ​​ocenę AL3810.
26. Pacjenci płci męskiej i pacjentki w wieku rozrodczym, którzy nie mogą lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji (abstynencja, metoda mechaniczna ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna lub steroidowy środek antykoncepcyjny dla kobiet i metoda mechaniczna) podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
27. Kobiety karmiące piersią.