ADXS-NEO表达个性化肿瘤抗原的研究 (NEO)

包含：

1. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。
2. 筛查肿瘤活检必须足以通过全外显子组测序鉴定非同义体细胞突变 (NSM) 和开发 ADXS-NEO。 对于发现筛选活检不足以发展 ADXS-NEO 的参与者，可以重复活检。 活检应该是切除、切开或空芯针。 细针穿刺通常是不够的。

3. A 部分（ADXS-NEO 单一疗法）的参与者人群如下：

   1. 转移性结直肠癌 (CRC) 的组织学或细胞学诊断，不包括已知的微卫星不稳定性 (MSI)-高亚型、头颈部转移性鳞状细胞癌 (SCCHN) 或已进展或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)对标准疗法变得不耐受，并且其疾病可能允许在筛选肿瘤活检后使用其他可用疗法（或治疗中断，如果合适）进行长达大约 12 周的管理。 在此间隔期间允许进行一种以上的抗肿瘤治疗。
   2. 对于转移性 CRC，允许在晚期或转移性环境中使用多达 4 种经批准的治疗方法，包括经批准的抗体和靶向药物治疗。 如果参与者在与赞助商讨论并获得批准后接受了额外的治疗线，则他们可能有资格。 如果已知患有 MSI 高肿瘤，则参与者将被排除在外。 如果微卫星稳定性状况未知，则参与者符合资格。 可通过在进入研究之前对任何可用组织进行局部测试来确定 CRC 的微卫星稳定性。
   3. 对于转移性 SCCHN，允许在晚期或转移性环境中使用最多 2 种批准的疗法，包括批准的抗体疗法和免疫疗法（如果符合条件）。 如果参与者在与赞助商讨论并获得批准后接受了额外的治疗线，则他们可能有资格。
   4. 对于转移性非小细胞肺癌，允许在晚期或转移性环境中使用最多 3 种批准的疗法，包括批准的抗体、靶向药物和免疫疗法（如果符合条件）。 具有鳞状和/或非鳞状组织学的肿瘤符合条件。 含有神经内分泌或小细胞成分的鳞状和/或非鳞状组织学的肿瘤在与主办方讨论并获得批准后可能符合条件。
   5. 允许但不要求事先接触过免疫疗法，包括但不限于抗 PD1 或抗程序性死亡配体 1 (PDL-1) 抗体。 先前接受过此类药物治疗的参与者必须满足以下标准：(a) 完全解决先前与检查点抑制剂相关的不良事件，并且在首次输注 ADXS-NEO 前至少 3 周未对这些不良事件进行治疗； (b) 没有因先前接触检查点抑制剂而导致的严重免疫相关不良事件 (irAE) 的病史。 严重 irAE 被定义为任何不良事件通用术语标准 (CTCAE) 需要用皮质类固醇治疗的 4 级毒性或需要皮质类固醇治疗（大于 10 mg/天泼尼松或等效剂量）超过 12 周的 3 级毒性。

4. B 部分和 C 部分（ADXS-NEO + pembrolizumab）的参与者群体如下：

   1. NSCLC、SCCHN、尿路上皮癌或黑色素瘤的组织学或细胞学诊断。
   2. 参与者在晚期或转移性环境中接受过最多 3 种既往治疗，然后进展或不耐受，包括批准的化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗体治疗（如果符合条件）。 接受过 3 线以上治疗的参与者在与主办方讨论并获得批准后可能符合条件。
   3. 对于 NSCLC：经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试确定其肿瘤表达 PD-L1（肿瘤比例评分 [TPS] ≥1%）的转移性 NSCLC 参与者符合资格，且在含铂药物治疗期间或之后出现疾病进展化疗。 具有估计肾小球滤过率 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因组肿瘤畸变的参与者在入组前应在 FDA 批准的针对这些畸变的治疗中出现疾病进展。
   4. 对于 SCCHN：复发或转移性 SCCHN 且在含铂化疗期间或之后疾病进展的参与者符合条件。

   5. 对于尿路上皮癌：

      • 不符合含顺铂化疗条件且肿瘤表达 PD-L1 [联合阳性评分 (CPS) ≥10] 的局部晚期或转移性尿路上皮癌的参与者，经 FDA 批准的测试确定，或不符合条件的参与者任何含铂化疗，无论 PD-L1 状态如何，都符合条件。
      • 在含铂化疗期间或之后或在含铂化疗新辅助或辅助治疗 12 个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌参与者符合条件。
   6. 对于黑色素瘤：患有不可切除或转移性黑色素瘤的参与者符合条件。
5. 根据 RECIST v1.1 具有可评估或可测量的疾病以进行反应评估。
6. 具有足够的器官功能。
7. 在研究者看来，没有会妨碍治疗的重大现有合并症或医疗状况。
8. 室内空气基线血氧饱和度 > 95%
9. 国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 将所有临床显着毒性作用在研究治疗的首次给药后 3 周内解决为 ≤1 级，版本 4.03，脱发除外。

10. 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    1. 不是育龄女性 (WOCBP) 或
    2. 同意在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。
11. 有生育能力的女性参与者必须在接受任何剂量的 ADXS-NEO 之前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
12. 如果男性参与者同意在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导，则他有资格参加。
13. 为试验提供书面知情同意书，包括筛选期间可触及病变的强制性活检（A、B 和 C 部分）和治疗中强制性活检（A 和 B 部分；如果病变没有完全消退，并且如果活检的安全风险仍然可以接受）。

排除：

1. 有新诊断的肿瘤，并且有治愈性治疗选择或批准的治疗方法。
2. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们情况稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的证据脑转移，并且在首次给药 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）之前至少 7 天未使用类固醇。 如果参与者不符合这些标准，则根据参与者的具体情况，在申办者和研究者之间的讨论和协议下，参与者可能有资格。
3. 任何活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或需要全身类固醇或免疫抑制药物的综合征病史，≤2 级白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性或无并发症皮炎的参与者除外。
4. 最近（在过去 12 个月内）活动性憩室炎、有症状的消化性溃疡病、结肠炎、炎症性肠病或任何胃肠道疾病的病史，研究者和申办者的医学监测员认为这些疾病会对参与者的安全构成风险。
5. 入组前有 < 2 年的其他活动性恶性肿瘤病史。 皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗或研究者认为复发风险较低的原位癌是允许的。

6. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

   1. 有临床意义的心律失常（心室颤动、室性心动过速、室上性心动过速、房性心动过速/扑动、伴有快速心室反应的心房颤动、二度或三度房室传导阻滞和病态窦房结综合征）的病史或证据。

      例外：在入组前 30 天以上患有受控心房颤动的参与者符合资格。 控制性心房颤动定义为无心室反应的心房颤动，在入组前 30 天内无需改变药物/剂量或添加新药物或入院。

   2. 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（例如心肌梗死和不稳定心绞痛）和/或冠状动脉血管成形术的病史。
   3. 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 ≥ II 级充血性心力衰竭的病史或证据。
   4. 慢性高血压（定义为收缩压 >140 毫米汞柱和/或舒张压 >90 毫米汞柱，抗高血压治疗无法控制）。
   5. 使用心内除颤器的参与者。
   6. 心脏瓣膜形态异常（≥2 级）。 具有 1 级异常的参与者可以进入研究。 中度瓣膜增厚的参与者不应参加研究。 过去 3 个月内有动脉血栓形成史（例如中风或短暂性脑缺血发作）。
7. 会干扰配合试验要求的精神病或物质滥用障碍。
8. 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后 120 天。
9. 需要全身治疗的活动性感染或依赖于或目前正在接受不能在给药前停药的抗生素。 （注意：在给药前停用抗生素的参与者必须在最后一次抗生素给药后等待至少 5 个半衰期，然后才能接受 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）。
10. 在入组前 4 周内使用免疫调节剂进行治疗，包括但不限于慢性免疫抑制剂量的皮质类固醇（>10 毫克/天的泼尼松或等效药物）、环孢菌素或他克莫司。 如果参与者正在接受皮质类固醇，则必须在首次服用 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）之前至少 1 周完成减量或停药。 允许偶尔使用局部皮质类固醇和/或吸入皮质类固醇，剂量等效剂量为每周口服 ≤10 mg 泼尼松。
11. 已知对研究治疗制剂的任何成分过敏。
12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。
13. 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA] [定性]）。
14. 具有高定植风险和/或不易移除的植入式医疗设备（例如，假体关节、人造心脏瓣膜、起搏器、除颤器、矫形螺钉、金属板、骨移植物]，或其他植入物[s]）。 注意：允许使用更常见的设备和假肢，包括动脉和静脉支架、​​牙科和乳房植入物、导尿管和静脉通路设备（例如 Port-a-Cath 或 Mediport）。 在同意拥有任何其他设备和/或植入物的任何参与者之前，必须联系赞助商。
15. 甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑和氨苄青霉素的禁忌症（即记录的敏感性/过敏）。
16. 非甾体类抗炎药 (NSAID) 的禁忌症。

17. 根据研究者的意见，参与者的疾病进展迅速，或者预期寿命 <6 个月，或者无法接受至少一剂 ADXS-NEO。

    先前/伴随治疗

18. 在首次给药 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）之前，在 5 个半衰期或 28 天内（以较短者为准）进行单克隆抗体或生物疗法。 在筛选（B 部分）时接受 pembrolizumab 治疗的参与者如果稳定，可以继续 pembrolizumab 而无需上述清除期。
19. 在首次服用 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和C 部分）。
20. 由于减毒 Lm 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂之间可能存在相互作用（可能直接参与调节 TNFα 的产生并增强 Lm 的毒力），参与者在研究治疗的首次剂量后 3 周内接受了 PI3K 或 TNFα 抑制剂，或预期在治疗期间的任何时间接受此类药物，均被排除在外。
21. 在第一剂 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）给药前 30 天内接种过活疫苗。

22. 在开始 ADXS-NEO（A 部分）或 pembrolizumab（B 部分和 C 部分）之前的 6 周内进行大手术，包括协议允许的新人工植入物和/或医疗设备手术。 注意：所有毒性和/或并发症必须在研究治疗开始前恢复到基线或 1 级。 在招募最近进行过大手术或有新的人工植入物和/或设备的参与者之前，请咨询主办方。

    先前/同时进行的临床研究经验

23. 目前正在参与或已经参与研究药物的研究，或在注册后 3 周内使用研究设备。