Személyre szabott tumorantigéneket kifejező ADXS-NEO vizsgálat (NEO)

Befogadás:

1. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között legyen.
2. A tumorbiopsziás szűrésnek megfelelőnek kell lennie a nem szinonim szomatikus mutációk (NSM) teljes exome szekvenálásával történő azonosításához és az ADXS-NEO kifejlesztéséhez. A biopsziák megismételhetők azon résztvevők esetében, akiknek a szűrési biopsziái nem bizonyultak megfelelőnek az ADXS-NEO kialakulásához. A biopsziának kimetszéssel, metszéssel vagy magtűvel kell rendelkeznie. A finom tűszívás általában nem megfelelő.

3. Az A rész (ADXS-NEO monoterápia) résztvevői a következők:

   1. Áttétes vastag- és végbélrák (CRC) szövettani vagy citológiai diagnózisa, kivéve az ismert mikroszatellit-instabilitás (MSI) magas altípusokat, a metasztatikus laphámsejtes fej-nyaki karcinómát (SCCHN) vagy a metasztatikus nem-kissejtes tüdőrákot (NSCLC), amelyek előrehaladtak, ill. intoleránssá váltak a standard terápiával szemben, és akiknek a betegsége lehetővé teheti a kezelést más rendelkezésre álló terápiákkal (vagy adott esetben a kezelés szüneteltetésével) a tumorbiopszia szűrését követően körülbelül 12 hétig. Ez alatt az időszak alatt egynél több daganatellenes terápia megengedett.
   2. Áttétes CRC esetén legfeljebb 4 jóváhagyott terápiasor engedélyezett előrehaladott vagy metasztatikus környezetben, beleértve a jóváhagyott antitest- és célzott szeres terápiát. A résztvevők jogosultak lehetnek arra, hogy a szponzorral folytatott megbeszélés és a szponzor jóváhagyása után további terápiában részesültek. A résztvevőket kizárják, ha ismert, hogy MSI-szintű daganataik vannak. Ha a mikroműhold stabilitásának állapota nem ismert, a résztvevők jogosultak. A CRC mikroszatellita stabilitásának meghatározása bármely rendelkezésre álló szöveten végzett helyi vizsgálattal elvégezhető a vizsgálatba való belépés előtt.
   3. A metasztatikus SCCHN esetében legfeljebb 2 sor engedélyezett terápia engedélyezett előrehaladott vagy metasztatikus környezetben, beleértve a jóváhagyott antitest-terápiát és az immunterápiát, ha alkalmas. A résztvevők jogosultak lehetnek arra, hogy a szponzorral folytatott megbeszélés és a szponzor jóváhagyása után további terápiában részesültek.
   4. Áttétes NSCLC esetén legfeljebb 3 sor engedélyezett terápia engedélyezett előrehaladott vagy metasztatikus környezetben, beleértve a jóváhagyott antitesteket, célzott szereket és az immunterápiát, ha alkalmas. A laphám és/vagy nem laphámszövetet tartalmazó daganatok alkalmasak. A neuroendokrin vagy kissejtes komponenseket tartalmazó laphám és/vagy nem laphámszövetet tartalmazó daganatok a szponzorral folytatott megbeszélés és a szponzor jóváhagyása esetén alkalmazhatók.
   5. Az immunterápia előzetes expozíciója, beleértve, de nem kizárólagosan, anti-PD1 vagy anti-programozott halál ligand-1 (PDL-1) antitestek megengedett, de nem kötelező. Azoknak a résztvevőknek, akik korábban ilyen szerekkel kezeltek, meg kell felelniük a következő kritériumoknak: (a) Az előzetes ellenőrzési pont inhibitoraival kapcsolatos nemkívánatos események teljes megszűnése, és az ADXS-NEO első infúziója előtt legalább 3 hétig nem kaptak kezelést ezekre a nemkívánatos eseményekre; és b) a kórelőzményben nincs súlyos immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (irAE) az ellenőrzőpont-inhibitorokkal való korábbi expozícióból. Súlyos irAE-nek minősül a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 4. fokozatú toxicitás, amely kortikoszteroid kezelést igényel, vagy 3. fokozatú toxicitás, amely kortikoszteroid kezelést (napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) igényel több mint 12 hétig.

4. A B és C rész (ADXS-NEO + pembrolizumab) résztvevői populációja a következő:

   1. NSCLC, SCCHN, uroteliális karcinóma vagy melanoma szövettani vagy citológiai diagnózisa.
   2. A résztvevő előrehaladott vagy metasztatikus környezetben legfeljebb 3 korábbi terápiát kapott, majd előrehaladott vagy intolerancia volt rá, beleértve a jóváhagyott kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát és antitestterápiát, ha alkalmas. Azok a résztvevők, akik több mint 3 sor korábbi terápiát kaptak, a szponzorral folytatott megbeszélés és jóváhagyás után jogosultak lehetnek.
   3. NSCLC esetén: Azok a metasztatikus NSCLC-ben szenvedő résztvevők, akiknél a daganatok PD-L1-et expresszálnak (tumor arány pontszám [TPS] ≥1%), amelyet Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyott teszt határoz meg, a betegség progressziója a platinatartalmú kezelés előtt vagy után. kemoterápia. A becsült glomeruláris filtrációs rátával (EGFR) vagy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) genomikus tumor aberrációjával rendelkező résztvevők esetében a betegség progresszióját az FDA által jóváhagyott kezelésben kell elvégezni ezen eltérések kezelésére a felvétel előtt.
   4. SCCHN esetén: a platinatartalmú kemoterápia során vagy azt követően visszatérő vagy metasztatikus SCCHN-ben szenvedő résztvevők jogosultak a betegség progressziójára.

   5. Urotheliális karcinóma esetén:

      • Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómában szenvedő résztvevők, akik nem alkalmasak ciszplatin-tartalmú kemoterápiára, és akiknek daganatai PD-L1-et expresszálnak [Combined Positive Score (CPS) ≥10] az FDA által jóváhagyott teszt alapján, vagy olyan résztvevők, akik nem jogosultak a bármely platina tartalmú kemoterápia a PD-L1 státusztól függetlenül jogosult.
      • Azok a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómában szenvedő résztvevők, akiknél a betegség progressziója a platinatartalmú kemoterápia alatt vagy azt követően, vagy a platinatartalmú kemoterápia neoadjuváns vagy adjuváns kezelését követő 12 hónapon belül.
   6. Melanoma esetén: a nem reszekálható vagy metasztatikus melanómában szenvedők jogosultak.
5. Értékelhető vagy mérhető betegsége van a válasz értékeléséhez a RECIST v1.1 szerint.
6. Megfelelő szervműködéssel rendelkezik.
7. Nincsenek olyan súlyos kísérőbetegségei vagy egészségügyi állapotai, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárnák a terápiát.
8. A vér oxigéntelítettsége a szoba levegőjén > 95%
9. A National Cancer Institute (NCI) CTCAE 4.03-as verziója a korábbi daganatellenes terápia összes klinikailag jelentős toxikus hatásáról a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül ≤1-es fokozatú állásfoglalást hozott, kivéve az alopeciát.

10. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
    2. Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a vizsgálati kezelés időtartama alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
11. A fogamzóképes női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük az ADXS-NEO bármely adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
12. Egy férfi résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha beleegyezik a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatások betartásába a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 120 napig.
13. Adjon írásos beleegyezést a vizsgálathoz, beleértve a hozzáférhető lézió(k) kötelező biopsziáját a szűrés során (A, B és C rész), valamint a kezelés során kötelező biopsziát (A és B rész; ha a léziók nem szűnnek meg teljes mértékben, és ha a biopszia biztonsági kockázata továbbra is elfogadható).

Kirekesztés:

1. Újonnan diagnosztizált daganata van, és gyógyító kezelési lehetőség vagy jóváhagyott terápia áll rendelkezésre.
2. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálattal a progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodásra. agyi metasztázisok, és nem használnak szteroidokat az ADXS-NEO (A rész) vagy pembrolizumab (B és C rész) első adagja előtt legalább 7 napig. Ha egy résztvevő nem felel meg ezeknek a kritériumoknak, a résztvevő a szponzor és a nyomozó közötti megbeszélés és megállapodás alapján a résztvevő konkrét esete alapján jogosult lehet.
3. Bármilyen aktív autoimmun betegség vagy dokumentált autoimmun betegség anamnézisében, vagy olyan szindróma anamnézisében, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelt, kivéve azokat a résztvevőket, akiknél ≤2 fokozatú vitiligo vagy megoldódott gyermekkori asztma/atópia vagy szövődménymentes dermatitis.
4. A közelmúltban (az elmúlt 12 hónapban) aktív divertikulitisz, tüneti peptikus fekélybetegség, vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség vagy bármely olyan gyomor-bélrendszeri betegség, amely a Vizsgáló és a Szponzor orvosi monitorozója véleménye szerint kockázatot jelentene a résztvevő biztonságára.
5. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében a beiratkozást megelőző 2 éven belül. Megengedett a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma vagy in situ rák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy a vizsgálatot végző személy szerint alacsony a kiújulás kockázata.

6. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Klinikailag jelentős aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kamrafibrilláció, kamrai tachycardia, supraventricularis tachycardia, pitvari tachycardia/lebegés, pitvarfibrilláció gyors kamrai válaszreakcióval, másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk és beteg sinus szindróma).

      Kivétel: A beiratkozás előtt több mint 30 nappal kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők jogosultak. Az ellenőrzött pitvarfibrillációt úgy definiálják, mint kamrai válaszreakció nélküli pitvarfibrillációt, amelyhez nincs szükség a gyógyszeres kezelés/adagolás megváltoztatására vagy új gyógyszer hozzáadására vagy kórházi felvételre a felvételt megelőző 30 napon belül.

   2. A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (pl. miokardiális infarktus és instabil angina) és/vagy koszorúér angioplasztika a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
   3. A New York Heart Association (NYHA) által meghatározott ≥II. osztályú pangásos szívelégtelenség anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
   4. Krónikus magas vérnyomás (amely 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás és/vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható).
   5. Intrakardiális defibrillátorral rendelkező résztvevők.
   6. A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥2 fokozat). Az 1-es fokozatú eltéréssel rendelkező résztvevők bevihetők a vizsgálatba. Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő résztvevőket nem szabad bevonni a vizsgálatba. Artériás trombózis (pl. stroke vagy átmeneti ischaemiás roham) az elmúlt 3 hónapban.
7. Pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek zavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
8. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatás(ok)tól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
9. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, vagy olyan antibiotikumtól függ, vagy jelenleg olyan antibiotikumot kap, amelyet nem lehet abbahagyni az adagolás előtt. (MEGJEGYZÉS: Azoknak a résztvevőknek, akik abbahagyják az antibiotikumot az adagolás előtt, legalább 5 felezési időt kell várniuk az utolsó antibiotikum adag után, mielőtt ADXS-NEO-t (A rész) vagy pembrolizumabot (B és C rész) kapnak.
10. Immunmodulátorokkal végzett kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan, krónikus immunszuppresszív dózisú kortikoszteroid (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű), ciklosporin vagy takrolimusz a felvételt megelőző 4 héten belül. Ha a résztvevő kortikoszteroidokat kapott, a fokozatos csökkentését vagy a kezelés abbahagyását legalább 1 héttel az ADXS-NEO (A rész) vagy a pembrolizumab (B és C rész) első adagja előtt be kell fejezni. Alkalmanként helyileg alkalmazott kortikoszteroidok és/vagy inhalációs kortikoszteroidok hetente ≤10 mg prednizon dózisegyenértékben megengedettek szájon át szedve.
11. Ismert allergia a vizsgálati kezelési készítmény(ek) bármely összetevőjére.
12. Az emberi immunhiány vírus (HIV) ismert története.
13. Ismert aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például Hepatitis C vírus ribonukleinsav [HCV RNS] [kvalitatív] kimutatása).
14. Beültetett orvostechnikai eszköz(ek), amelyek nagy kockázatot jelentenek a kolonizációra és/vagy nem távolíthatók el könnyen (pl. ízületi protézisek, mesterséges szívbillentyűk, pacemakerek, defibrillátorok, ortopéd csavarok, fémlemezek, csontgraft(ok) ] vagy más implantátum(ok)). MEGJEGYZÉS: A gyakoribb eszközök és protézisek, amelyek magukban foglalják az artériás és vénás stenteket, fogászati ​​és mellimplantátumokat, húgyúti katétereket és vénás hozzáférési eszközöket (például Port-a-Cath vagy Mediport), megengedettek. A Szponzorral fel kell venni a kapcsolatot, mielőtt bármilyen más eszközzel és/vagy implantátummal rendelkező résztvevő beleegyezését adja.
15. Ellenjavallat (azaz dokumentált érzékenység/allergia) a trimetoprimmel/szulfametoxazollal és az ampicillinnel szemben.
16. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) ellenjavallata.

17. A vizsgáló véleménye szerint a résztvevőnek gyorsan progrediáló betegsége van, VAGY várható élettartama kevesebb, mint 6 hónap, VAGY nem tud legalább egy adag ADXS-NEO-t kapni.

    Előzetes/egyidejű terápia

18. Monoklonális antitest vagy biológiai terápia 5 felezési időn belül vagy 28 napon belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, az ADXS-NEO (A rész) vagy pembrolizumab (B és C rész) első adagja előtt. Azok a résztvevők, akik a szűrés idején (B. rész) pembrolizumab-kezelésben részesülnek, a fent említett kiürülési időszak nélkül is folytathatják a pembrolizumab kezelést, ha stabilak.
19. Rákellenes kemoterápiában, sebészeti kezelésben és/vagy sugárterápiában részesült (kivéve a betegséggel összefüggő fájdalom enyhítő sugárkezelését, a szponzor orvosi monitorával egyeztetve) az ADXS-NEO (A rész) vagy pembrolizumab (B rész és rész) első adagját követő 3 héten belül. C rész).
20. A legyengített Lm és a foszfoinozitid-3-kinázok (PI3K) inhibitora közötti lehetséges kölcsönhatás miatt (közvetlenül részt vehet a TNFα termelés szabályozásában és fokozhatja az Lm virulenciát), a résztvevők PI3K- vagy TNFα-gátlót kaptak a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül, vagy várhatóan ilyen szereket kapnak a kezelési időszak alatt bármikor, kizárják.
21. Élő vakcinát kapott az ADXS-NEO (A rész) vagy pembrolizumab (B és C rész) első adagja előtt 30 napon belül.

22. Nagy műtét, beleértve az új mesterséges implantátum és/vagy orvostechnikai eszköz műtétjét, amelyet a protokoll engedélyez, az ADXS-NEO (A rész) vagy a pembrolizumab (B és C rész) megkezdése előtt 6 héten belül. MEGJEGYZÉS: A vizsgálati kezelés megkezdése előtt minden toxicitásnak és/vagy szövődménynek vissza kell állnia a kiindulási értékre vagy az 1. fokozatra. A közelmúltban nagy műtéten átesett, vagy új mesterséges implantátummal és/vagy eszközökkel rendelkező résztvevők felvétele előtt konzultáljon a Szponzorral.

    Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

23. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati ügynök vizsgálatában, vagy vizsgálati eszközt használ a felvételt követő 3 héten belül.