Badanie ADXS-NEO wyrażające spersonalizowane antygeny nowotworowe (NEO)

Włączenie:

1. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
2. Przesiewowa biopsja guza musi być odpowiednia do identyfikacji niesynonimicznych mutacji somatycznych (NSM) przez sekwencjonowanie całego egzomu i do rozwoju ADXS-NEO. Biopsje można powtórzyć u uczestników, u których biopsje przesiewowe okazały się niewystarczające do rozwoju ADXS-NEO. Biopsja powinna być igłą wycinającą, nacinającą lub rdzeniową. Aspiracja cienkoigłowa jest na ogół niewystarczająca.

3. Populacja uczestników dla części A (monoterapia ADXS-NEO) jest następująca:

   1. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne raka jelita grubego z przerzutami (CRC) z wyłączeniem znanych podtypów o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (SCCHN) lub niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z przerzutami, które uległy progresji lub nietolerują standardowej terapii i których choroba może pozwolić na leczenie innymi dostępnymi terapiami (lub przerwę w leczeniu, jeśli to konieczne) przez okres do około 12 tygodni po przesiewowej biopsji guza. W tym okresie dozwolona jest więcej niż jedna forma terapii przeciwnowotworowej.
   2. W przypadku raka jelita grubego z przerzutami dozwolone są maksymalnie 4 linie zatwierdzonej terapii w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym zatwierdzone przeciwciała i terapia celowana. Uczestnicy mogą się kwalifikować, jeśli otrzymali dodatkowe linie terapii po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora. Uczestnicy są wykluczani, jeśli wiadomo, że mają guzy o wysokim MSI. Jeśli stan stabilności mikrosatelitarnej nie jest znany, uczestnicy są uprawnieni. Określenie stabilności mikrosatelitarnej CRC można przeprowadzić poprzez lokalne badanie dowolnej dostępnej tkanki przed włączeniem do badania.
   3. W przypadku SCCHN z przerzutami dozwolone są maksymalnie 2 linie zatwierdzonej terapii w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym zatwierdzona terapia przeciwciałami i immunoterapia, jeśli kwalifikują się. Uczestnicy mogą się kwalifikować, jeśli otrzymali dodatkowe linie terapii po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora.
   4. W przypadku NSCLC z przerzutami dozwolone są maksymalnie 3 linie zatwierdzonej terapii w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym zatwierdzone przeciwciała, środki celowane i immunoterapia, jeśli kwalifikują się. Kwalifikują się guzy o histologii płaskonabłonkowej i/lub niepłaskonabłonkowej. Nowotwory o histologii płaskonabłonkowej i/lub niepłaskonabłonkowej z komponentami neuroendokrynnymi lub drobnokomórkowymi mogą być kwalifikowane po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora.
   5. Wcześniejsza ekspozycja na immunoterapię, w tym między innymi na przeciwciała anty-PD1 lub ligand-1 zaprogramowanej śmierci (PDL-1), jest dozwolona, ​​ale nie wymagana. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie takimi środkami, muszą spełniać następujące kryteria: (a) Całkowite ustąpienie zdarzeń niepożądanych związanych z inhibitorami wcześniejszych punktów kontrolnych i brak leczenia tych zdarzeń niepożądanych przez co najmniej 3 tygodnie przed pierwszym wlewem ADXS-NEO; oraz (b) brak historii ciężkich zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) w wyniku wcześniejszego narażenia na inhibitory punktu kontrolnego. Ciężkie irAE definiuje się jako toksyczność stopnia 4. wymagającą leczenia kortykosteroidami według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) lub toksyczność stopnia 3. wymagającą leczenia kortykosteroidami (w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej) przez ponad 12 tygodni.

4. Populacja uczestników dla części B i części C (ADXS-NEO + pembrolizumab) przedstawia się następująco:

   1. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne NSCLC, SCCHN, raka urotelialnego lub czerniaka.
   2. Uczestnik otrzymał, a następnie wystąpiła progresja lub nietolerancja do 3 linii wcześniejszego leczenia zaawansowanego lub przerzutowego, w tym zatwierdzonej chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii i terapii przeciwciałami, jeśli kwalifikuje się. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej >3 linie terapii, mogą kwalifikować się do udziału w programie po omówieniu i zatwierdzeniu przez Sponsora.
   3. W przypadku NSCLC: Kwalifikują się uczestnicy z NSCLC z przerzutami, u których guzy wykazują ekspresję PD-L1 (wskaźnik proporcji guza [TPS] ≥1%) na podstawie testu zatwierdzonego przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), z progresją choroby w trakcie lub po chemoterapia. Uczestnicy z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (EGFR) lub aberracjami genomowymi guza kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) powinni mieć przed włączeniem do badania progresję choroby w leczeniu tych aberracji zatwierdzonym przez FDA.
   4. W przypadku SCCHN: kwalifikują się uczestnicy z nawracającym lub przerzutowym SCCHN z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę.

   5. W przypadku raka urotelialnego:

      • Uczestnicy z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii zawierającej cisplatynę i których guzy wykazują ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] na podstawie testu zatwierdzonego przez FDA lub uczestnicy, którzy nie kwalifikują się do kwalifikuje się dowolna chemioterapia zawierająca platynę, niezależnie od statusu PD-L1.
      • Kwalifikują się uczestnicy z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę lub w ciągu 12 miesięcy leczenia neoadiuwantowego lub uzupełniającego chemioterapią zawierającą platynę.
   6. W przypadku czerniaka: kwalifikują się uczestnicy z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami.
5. Ma możliwą do oceny lub mierzalną chorobę do oceny odpowiedzi zgodnie z RECIST v1.1.
6. Ma odpowiednią funkcję narządów.
7. Nie ma żadnych poważnych chorób współistniejących ani schorzeń, które wykluczałyby terapię w opinii Badacza.
8. Wyjściowe nasycenie krwi tlenem w powietrzu pokojowym > 95%
9. Usunięcie do stopnia ≤1 przez National Cancer Institute (NCI) CTCAE, wersja 4.03 wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem łysienia.

10. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresu leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem jakiejkolwiek dawki ADXS-NEO. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
12. Uczestnik płci męskiej kwalifikuje się do udziału, jeśli zgodzi się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Wyrazić pisemną świadomą zgodę na badanie, w tym obowiązkową biopsję dostępnych zmian podczas badania przesiewowego (części A, B i C) oraz obowiązkową biopsję w trakcie leczenia (części A i B; jeśli nie ma całkowitego ustąpienia zmian i jeśli ryzyko związane z biopsją pozostaje na akceptowalnym poziomie).

Wykluczenie:

1. Ma nowo zdiagnozowany guz i dostępna jest opcja leczenia lub zatwierdzona terapia.
2. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C). Jeśli uczestnik nie spełnia tych kryteriów, może zostać zakwalifikowany po dyskusji i porozumieniu między Sponsorem a Badaczem w oparciu o konkretny przypadek uczestnika.
3. Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespół, który wymagał ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie, z wyjątkiem uczestników z bielactwem stopnia ≤2 lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą lub niepowikłanym zapaleniem skóry.
4. Przebyte ostatnio (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) czynne zapalenie uchyłków, objawowa choroba wrzodowa, zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit lub jakiekolwiek choroby przewodu pokarmowego, które w opinii Badacza i monitora medycznego Sponsora mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika.
5. Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych przez < 2 lata przed włączeniem do badania. Dozwolony jest rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub który według badacza jest obarczony niskim ryzykiem nawrotu.

6. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia lub objawy klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (migotanie komór, częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz/trzepotanie przedsionków, migotanie przedsionków z szybką reakcją komorową, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia i zespół chorego węzła zatokowego).

      Wyjątek: Kwalifikują się uczestnicy z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 30 dni przed rejestracją. Kontrolowane migotanie przedsionków definiuje się jako migotanie przedsionków bez odpowiedzi komorowej, które nie wymaga zmiany leku/dawkowania ani dodania nowego leku ani przyjęcia do szpitala w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

   2. Historia ostrych zespołów wieńcowych (np. zawał mięśnia sercowego i niestabilna dławica piersiowa) i/lub angioplastyka wieńcowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
   3. Wywiad lub objawy zastoinowej niewydolności serca klasy ≥II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
   4. Przewlekłe nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >140 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych).
   5. Uczestnicy z defibrylatorami wewnątrzsercowymi.
   6. Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (stopień ≥2). Na studia mogą być przyjmowani uczestnicy z nieprawidłowościami stopnia 1. Uczestników z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie należy zgłaszać do badania. Zakrzepica tętnicza w wywiadzie (np. udar lub przemijający napad niedokrwienny) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
7. Zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
8. Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub zależna od antybiotyków lub aktualnie otrzymująca antybiotyki, których nie można przerwać przed podaniem dawki. (UWAGA: Uczestnicy, którzy odstawią antybiotyk przed podaniem dawki, muszą odczekać co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki antybiotyku przed otrzymaniem ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C).
10. Leczenie modulatorami odporności, w tym między innymi przewlekłą immunosupresyjną dawką kortykosteroidu (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego), cyklosporyny lub takrolimusu w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Jeśli uczestnik otrzymywał kortykosteroidy, stopniowe zmniejszanie dawki lub odstawienie musi zostać zakończone co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C). Sporadyczne miejscowe kortykosteroidy i (lub) wziewne kortykosteroidy są dozwolone w dawce równoważnej ≤10 mg prednizonu przyjmowanego doustnie na tydzień.
11. Znana alergia na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
12. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
13. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV RNA] [jakościowo]).
14. Wszczepione urządzenia medyczne, które stwarzają wysokie ryzyko kolonizacji i/lub których nie można łatwo usunąć (np. protezy stawów, sztuczne zastawki serca, rozruszniki serca, defibrylatory, śruby ortopedyczne, płytki metalowe, przeszczepy kostne) ] lub inne implanty). UWAGA: Dozwolone są bardziej powszechne urządzenia i protezy, które obejmują stenty tętnicze i żylne, implanty dentystyczne i implanty piersi, cewniki moczowe i urządzenia do dostępu żylnego (np. Port-a-Cath lub Mediport). Należy skontaktować się ze Sponsorem przed wyrażeniem zgody na jakiegokolwiek uczestnika, który ma jakiekolwiek inne urządzenie i/lub implant.
15. Przeciwwskazanie (tj. udokumentowana nadwrażliwość/alergia) na trimetoprim/sulfametoksazol i ampicylinę.
16. Przeciwwskazania do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

17. W opinii badacza, uczestnik ma szybko postępującą chorobę, LUB ma oczekiwaną długość życia <6 miesięcy, LUB nie byłby w stanie otrzymać przynajmniej jednej dawki ADXS-NEO.

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

18. Przeciwciało monoklonalne lub terapia biologiczna w ciągu 5 okresów półtrwania lub 28 dni, w zależności od tego, który okres jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C). Uczestnicy poddawani terapii pembrolizumabem w czasie badania przesiewowego (Część B) mogą kontynuować pembrolizumab bez wspomnianego powyżej okresu wypłukiwania, jeśli są stabilni.
19. Otrzymał chemioterapię przeciwnowotworową, leczenie chirurgiczne i/lub radioterapię (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii bólu związanego z chorobą w porozumieniu z monitorem medycznym Sponsora) w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki ADXS-NEO (Część A) lub pembrolizumabu (Część B i część C).
20. Ze względu na możliwą interakcję między atenuowanym Lm a inhibitorem 3-kinazy fosfoinozytydowej (PI3K) (może być bezpośrednio zaangażowany w regulację produkcji TNFα i zwiększać wirulencję Lm), uczestnicy otrzymujący inhibitor PI3K lub TNFα w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku, lub oczekuje się, że otrzymają takie środki w dowolnym momencie w okresie leczenia, są wykluczone.
21. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C).

22. Poważna operacja, w tym operacja nowego sztucznego implantu i/lub urządzenia medycznego, na którą zezwala protokół, w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem ADXS-NEO (część A) lub pembrolizumabu (część B i część C). UWAGA: Wszystkie objawy toksyczności i/lub powikłania muszą powrócić do poziomu wyjściowego lub stopnia 1. przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Skonsultuj się ze Sponsorem przed zapisaniem uczestników, którzy niedawno przeszli poważną operację lub którzy mają nowy sztuczny implant i/lub urządzenia.

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

23. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego agenta lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 3 tygodni od rejestracji.