Tutkimus ADXS-NEO:sta, joka ilmentää yksilöllisiä kasvainantigeenejä (NEO)

Sisällytä:

1. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​on 0–1.
2. Seulontatuumoribiopsian on oltava riittävä ei-synonyymien somaattisten mutaatioiden (NSM:iden) tunnistamiseen koko eksomin sekvensoinnilla ja ADXS-NEO:n kehittämiseen. Biopsiat voidaan toistaa osallistujille, joiden seulontabiopsiat on todettu riittämättömiksi ADXS-NEO:n kehittymiselle. Biopsian tulee olla leikkaus-, viilto- tai ydinneula. Hieno neulan imu on yleensä riittämätöntä.

3. Osan A (ADXS-NEO-monoterapia) osallistujapopulaatio on seuraava:

   1. Metastaattisen paksusuolensyövän (CRC) histologinen tai sytologinen diagnoosi, lukuun ottamatta tunnettuja mikrosatelliittien epävakauden (MSI) alatyyppejä, metastaattista pään ja kaulan levyepiteelisyöpää (SCCHN) tai etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC), jotka ovat edenneet tai ovat tulleet intoleransseiksi tavanomaiselle hoidolle ja joiden sairaus voi mahdollistaa hoidon muilla saatavilla olevilla hoitomuodoilla (tai hoitotauolla, jos tarpeen) noin 12 viikon ajan seulontatuumoribiopsian jälkeen. Useampi kuin yksi kasvainten vastainen hoito on sallittu tänä aikana.
   2. Metastaattisen CRC:n tapauksessa enintään 4 hyväksyttyä hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä sallitaan, mukaan lukien hyväksytty vasta-aine- ja kohdennettu hoito. Osallistujat voivat olla kelvollisia, jos he ovat saaneet lisäterapialinjoja keskusteltuaan sponsorin kanssa ja saatuaan tämän hyväksynnän. Osallistujat suljetaan pois, jos heillä tiedetään olevan kasvaimia, joiden MSI-arvo on korkea. Jos mikrosatelliitin stabiilisuuden tilaa ei tiedetä, osallistujat ovat kelvollisia. CRC:n mikrosatelliitin stabiilisuus voidaan määrittää paikallisella testauksella millä tahansa saatavilla olevalla kudoksella ennen tutkimukseen tuloa.
   3. Metastaattisen SCCHN:n tapauksessa enintään 2 hyväksyttyä hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä sallitaan, mukaan lukien hyväksytty vasta-ainehoito ja immunoterapia, jos se on kelvollista. Osallistujat voivat olla kelvollisia, jos he ovat saaneet lisäterapialinjoja keskusteltuaan sponsorin kanssa ja saatuaan tämän hyväksynnän.
   4. Metastaattisen NSCLC:n tapauksessa enintään 3 hyväksyttyä hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä sallitaan, mukaan lukien hyväksytyt vasta-aineet, kohdennetut aineet ja immunoterapia, jos se on kelvollista. Kasvaimet, joissa on levyepiteelimäinen ja/tai ei-lokerikalvomainen histologia, ovat kelvollisia. Kasvaimet, joissa on levyepiteelimäisiä ja/tai ei-levymäisiä histologioita, joissa on neuroendokriinisia tai pieniä soluja sisältäviä komponentteja, voivat olla kelvollisia, jos niistä on keskusteltu sponsorin kanssa ja ne on hyväksytty.
   5. Aiempi altistuminen immunoterapiolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anti-PD1- tai anti-ohjelmoidun kuoleman ligandi-1 (PDL-1) -vasta-aineet, on sallittua, mutta ei pakollista. Osallistujien, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa tällaisilla aineilla, on täytettävä seuraavat kriteerit: (a) aiempien tarkistuspisteiden inhibiittoriin liittyvien haittatapahtumien täydellinen häviäminen ja ei hoitoa näihin haittatapahtumiin vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä ADXS-NEO-infuusiota; ja (b) aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (irAE) ei ole esiintynyt aikaisemmasta altistumisesta tarkistuspisteen estäjille. Vakavat irAE:t määritellään yleisiksi termistökriteereiksi haittatapahtumille (CTCAE) Grad 4 -toksisuus, joka vaatii hoitoa kortikosteroideilla, tai asteen 3 toksisuus, joka vaatii kortikosteroidihoitoa (yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) yli 12 viikon ajan.

4. Osan B ja osan C (ADXS-NEO + pembrolitsumabi) osallistujapopulaatio on seuraava:

   1. NSCLC:n, SCCHN:n, uroteelisyövän tai melanooman histologinen tai sytologinen diagnoosi.
   2. Osallistuja on saanut, ja sitten edennyt tai ollut intoleranssi, korkeintaan 3 aikaisempaa hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä, mukaan lukien hyväksytty kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia ja vasta-ainehoito, jos se on kelvollinen. Osallistujat, jotka ovat saaneet > 3 aikaisempaa terapiasarjaa, voivat olla kelvollisia keskustelemalla sponsorin kanssa ja saatuaan tämän hyväksynnän.
   3. NSCLC: Osallistujat, joilla on metastaattinen NSCLC, joiden kasvaimet ekspressoivat PD-L1:tä (kasvaimen suhteellinen pistemäärä [TPS] ≥ 1 %) elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymän testin perusteella, ovat kelvollisia, ja taudin eteneminen platinaa sisältävän hoidon aikana tai sen jälkeen kemoterapiaa. Osallistujien, joilla on arvioitu glomerulussuodatusnopeus (EGFR) tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) genomisen kasvainpoikkeavuuksia, tulisi saada sairauden eteneminen FDA:n hyväksymällä hoidolla näiden poikkeamien vuoksi ennen ilmoittautumista.
   4. SCCHN: Osallistujat, joilla on uusiutuva tai metastaattinen SCCHN ja sairauden eteneminen platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen, ovat kelvollisia.

   5. Uroteelisyöpä:

      • Osallistujat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyövä ja jotka eivät ole kelvollisia sisplatiinia sisältävään kemoterapiaan ja joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä [Combined Positive Score (CPS) ≥10] FDA:n hyväksymän testin mukaan, tai osallistujat, jotka eivät ole kelvollisia kaikki platinaa sisältävät kemoterapiat PD-L1-statuksesta riippumatta ovat kelvollisia.
      • Osallistujat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyövä ja joilla on sairauden eteneminen platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen tai 12 kuukauden sisällä neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidosta platinaa sisältävällä kemoterapialla, ovat kelvollisia.
   6. Melanooma: osallistujat, joilla on ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma, ovat kelvollisia.
5. Hänellä on arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus vasteen arvioimiseksi RECIST v1.1:n mukaan.
6. Elin toimii riittävästi.
7. Hänellä ei ole merkittäviä olemassa olevia liitännäissairauksia tai sairauksia, jotka estävät hoidon tutkijan näkemyksen mukaan.
8. Lähtötilan veren happisaturaatio huoneilmassa > 95 %
9. National Cancer Instituten (NCI) CTCAE:n versio 4.03 kaikkien kliinisesti merkittävien toksisten vaikutusten aiemman kasvainten vastaisen hoidon 3 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta pätös arvoon ≤1, paitsi hiustenlähtö.

10. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
    2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ADXS-NEO-annoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
12. Miespuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
13. Anna kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen, mukaan lukien pakollinen biopsia saatavilla olevista vaurioista seulonnan aikana (osat A, B ja C) ja pakollinen hoidon aikana suoritettava biopsia (osat A ja B; jos vauriot eivät parane täydellisesti ja jos biopsian turvallisuusriski on edelleen hyväksyttävä).

Poissulkeminen:

1. Hänellä on äskettäin diagnosoitu kasvain ja saatavilla on parantava hoitovaihtoehto tai hyväksytty hoito.
2. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivometastaasseja, eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä ADXS-NEO-annosta (osa A) tai pembrolitsumabia (osa B ja osa C). Jos osallistuja ei täytä näitä ehtoja, osallistuja voi olla kelvollinen sponsorin ja tutkijan välisen keskustelun ja sopimuksen perusteella osallistujan erityistapauksen perusteella.
3. Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaati systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, lukuun ottamatta osallistujia, joilla on asteen ≤2 vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia tai komplisoitumaton ihotulehdus.
4. Hiljattain (viimeisten 12 kuukauden aikana) esiintynyt aktiivinen divertikuliitti, oireinen mahahaava, paksusuolentulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus tai mikä tahansa maha-suolikanavan sairaus, joka tutkijan ja sponsorin lääkärin näkemyksen mukaan muodostaisi riskin osallistujan turvallisuudelle.
5. Anamneesissa muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia < 2 vuotta ennen ilmoittautumista. Ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ -syöpä, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa tai jonka tutkija katsoo olevan alhainen uusiutumisriski, on sallittu.

6. Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Aiemmat tai todisteet kliinisesti merkittävistä rytmihäiriöistä (kammiovärinä, kammiotakykardia, supraventrikulaarinen takykardia, eteistakykardia/lepatus, eteisvärinä ja nopea kammiovaste, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos ja sairas sinus-oireyhtymä).

      Poikkeus: Osallistujat, joilla on hallittua eteisvärinää yli 30 päivää ennen ilmoittautumista, ovat kelpoisia. Hallittu eteisvärinä määritellään eteisvärinäksi, jossa ei ole kammiovastetta ja joka ei edellytä lääkkeen/annoksen muuttamista tai uuden lääkkeen lisäämistä tai sairaalahoitoa 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

   2. Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (esim. sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris) ja/tai sepelvaltimon angioplastia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   3. New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemän luokan ≥II sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet.
   4. Krooninen hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla).
   5. Osallistujat, joilla on intrakardiaaliset defibrillaattorit.
   6. Epänormaali sydänläppämorfologia (aste ≥2). Osallistujat, joilla on luokan 1 poikkeavuuksia, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Tutkimukseen ei tule ottaa osallistujia, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen. Aiempi valtimotromboosi (esim. aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) viimeisen 3 kuukauden aikana.
7. Psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
8. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
9. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tai on riippuvainen antibiooteista tai saa parhaillaan antibiootteja, joita ei voida keskeyttää ennen annostelua. (HUOMAA: Osallistujien, jotka lopettavat antibiootin käytön ennen annostelua, on odotettava vähintään 5 puoliintumisaikaa viimeisen antibioottiannoksen jälkeen, ennen kuin he saavat ADXS-NEO:ta (osa A) tai pembrolitsumabia (osa B ja osa C).
10. Hoito immuunimodulaattoreilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, krooninen immunosuppressiivinen kortikosteroidiannos (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa), siklosporiinia tai takrolimuusia 4 viikon sisällä ennen osallistumista. Jos osallistuja sai kortikosteroideja, hoidon pienentäminen tai lopettaminen on saatettava päätökseen vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä ADXS-NEO-annosta (osa A) tai pembrolitsumabia (osa B ja osa C). Satunnaiset paikalliset kortikosteroidit ja/tai inhaloitavat kortikosteroidit sallitaan ≤ 10 mg:n prednisonia suun kautta viikossa otettuna.
11. Tunnettu allergia jollekin tutkimushoitovalmisteen aineosalle.
12. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia.
13. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen ribonukleiinihappo [HCV RNA] [laadullinen] havaitaan).
14. Implantoidut lääkinnälliset laitteet, jotka aiheuttavat suuren kolonisaatioriskin ja/tai joita ei voida helposti poistaa (esim. nivelproteesit, tekosydänläppäimet, sydämentahdistimet, defibrillaattorit, ortopediset ruuvit, metallilevyt, luusiirrännäiset ] tai muut implantit). HUOMAA: Yleisemmät laitteet ja proteesit, jotka sisältävät valtimo- ja laskimostentit, hammas- ja rintaimplantteja, virtsakatetrit ja laskimopääsylaitteet (esim. Port-a-Cath tai Mediport), ovat sallittuja. Sponsoriin on otettava yhteyttä ennen suostumuksen antamista osallistujalle, jolla on jokin muu laite ja/tai implantti.
15. Vasta-aihe (eli dokumentoitu herkkyys/allergia) trimetopriimille/sulfametoksatsolille ja ampisilliinille.
16. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) vasta-aihe.

17. Tutkijan näkemyksen mukaan osallistujalla on nopeasti etenevä sairaus, TAI hänen elinajanodote on alle 6 kuukautta, TAI hän ei pysty saamaan vähintään yhtä ADXS-NEO-annosta.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

18. Monoklonaalinen vasta-aine tai biologinen hoito 5 puoliintumisajan tai 28 päivän sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä ADXS-NEO-annosta (osa A) tai pembrolitsumabia (osa B ja osa C). Osallistujat, jotka saavat pembrolitsumabihoitoa seulonnan aikana (osa B), voivat jatkaa pembrolitsumabin käyttöä ilman yllä mainittua poistumisjaksoa, jos tilanne on vakaa.
19. Saatu syövän vastaista kemoterapiaa, kirurgista hoitoa ja/tai sädehoitoa (paitsi palliatiivista sädehoitoa sairauteen liittyvään kipuun yhteistyössä sponsorin lääkärin kanssa) kolmen viikon sisällä ADXS-NEO (osa A) tai pembrolitsumabi (osa B ja osa) ensimmäisestä annoksesta. Osa C).
20. Koska heikennetyn Lm:n ja fosfoinositidi-3-kinaasien (PI3K) estäjän välillä on mahdollinen vuorovaikutus (voi olla suoraan osallisena TNFα:n tuotannon säätelyssä ja lisätä Lm-virulenssia), osallistujat saavat PI3K- tai TNFα-inhibiittoria 3 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, tai joiden odotetaan saavan tällaisia ​​aineita milloin tahansa hoitojakson aikana, suljetaan pois.
21. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä ADXS-NEO-annosta (osa A) tai pembrolitsumabia (osa B ja osa C).

22. Suuri leikkaus, mukaan lukien uuden keinotekoisen implantin ja/tai lääketieteellisen laitteen leikkaus, joka on protokollan mukainen, 6 viikon sisällä ennen ADXS-NEO:n (osa A) tai pembrolitsumabin (osa B ja osa C) aloittamista. HUOMAUTUS: Kaikkien toksisuuksien ja/tai komplikaatioiden on oltava palautuneet lähtötasolle tai asteeseen 1 ennen tutkimushoidon aloittamista. Keskustele sponsorin kanssa ennen kuin rekisteröit osallistujia, joilla on äskettäin suuri leikkaus tai joilla on uusi keinotekoinen implantti ja/tai laitteet.

    Aikaisempi/samanaikainen kliinisen tutkimuksen kokemus

23. Osallistut tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusagentin tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta kolmen viikon sisällä ilmoittautumisesta.