Исследование ADXS-NEO, экспрессирующих персонализированные опухолевые антигены (NEO)

Включение:

1. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
2. Скрининговая биопсия опухоли должна быть адекватной для выявления несинонимичных соматических мутаций (НСМ) с помощью полноэкзомного секвенирования и для развития ADXS-NEO. Биопсия может быть повторена для участников, чьи скрининговые биопсии признаны неадекватными для развития ADXS-NEO. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольная аспирация обычно неадекватна.

3. Группа участников для части A (монотерапия ADXS-NEO) следующая:

   1. Гистологический или цитологический диагноз метастатического колоректального рака (КРР), за исключением известных подтипов микросателлитной нестабильности (MSI), метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN) или метастатического немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), которые прогрессировали или стали непереносимыми к стандартной терапии, и чье заболевание может позволить лечение с помощью других доступных методов лечения (или перерыва в лечении, если это уместно) примерно до 12 недель после скрининговой биопсии опухоли. В течение этого интервала допускается более одной формы противоопухолевой терапии.
   2. Для метастатического CRC разрешено до 4 линий одобренной терапии в запущенных или метастатических условиях, включая одобренную терапию антителами и таргетными агентами. Участники могут иметь право на участие, если они получили дополнительные линии терапии после обсуждения и одобрения Спонсором. Участники исключаются, если известно, что у них есть опухоли с высоким уровнем MSI. Если статус микросателлитной стабильности неизвестен, участники имеют право. Определение микросателлитной стабильности для CRC может быть сделано путем локального тестирования на любой доступной ткани до включения в исследование.
   3. Для метастатического SCCHN разрешено до 2 линий утвержденной терапии в запущенных или метастатических условиях, включая одобренную терапию антителами и иммунотерапию, если это возможно. Участники могут иметь право на участие, если они получили дополнительные линии терапии после обсуждения и одобрения Спонсором.
   4. Для метастатического НМРЛ разрешено до 3 линий утвержденной терапии в запущенных или метастатических условиях, включая одобренные антитела, таргетные агенты и иммунотерапию, если это возможно. Подходят опухоли с плоскоклеточным и/или неплоскоклеточным гистологическим строением. Опухоли с плоскоклеточным и/или неплоскоклеточным гистологическим строением с нейроэндокринными или мелкоклеточными компонентами могут быть приемлемыми после обсуждения и одобрения Спонсором.
   5. Допускается, но не требуется предварительное применение иммунотерапии, включая, помимо прочего, антитела против PD1 или против лиганда запрограммированной смерти-1 (PDL-1). Участники, ранее получавшие лечение такими агентами, должны соответствовать следующим критериям: (а) полное разрешение предшествующих нежелательных явлений, связанных с ингибитором контрольной точки, и отсутствие лечения этих нежелательных явлений в течение как минимум 3 недель до первой инфузии ADXS-NEO; и (b) отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых нежелательных явлений (irAE) в результате предшествующего воздействия ингибиторов контрольных точек. Тяжелые НЯ определяются как любые общепринятые терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE): токсичность 4-й степени, требующая лечения кортикостероидами, или токсичность 3-й степени, требующая лечения кортикостероидами (более 10 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы) в течение более 12 недель.

4. Группа участников для части B и части C (ADXS-NEO + пембролизумаб) следующая:

   1. Гистологический или цитологический диагноз НМРЛ, SCCHN, уротелиальной карциномы или меланомы.
   2. Участник получил, а затем прогрессировал или имел непереносимость до 3 линий предшествующей терапии в запущенных или метастатических условиях, включая утвержденную химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и терапию антителами, если это соответствует требованиям. Участники, получившие >3 линий предшествующей терапии, могут иметь право на участие после обсуждения со Спонсором и его одобрения.
   3. Для НМРЛ: участники с метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (оценка пропорции опухоли [TPS] ≥1%), как определено тестом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), имеют право на участие, с прогрессированием заболевания во время или после приема препаратов платины. химиотерапия. У участников с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (EGFR) или киназой анапластической лимфомы (ALK) геномными опухолевыми аберрациями должно быть прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих аберраций до включения в исследование.
   4. Для SCCHN: участники с рецидивирующим или метастатическим SCCHN с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, содержащей платину, имеют право.

   5. Для уротелиальной карциномы:

      • Участники с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые не подходят для химиотерапии, содержащей цисплатин, и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 [комбинированная положительная оценка (CPS) ≥10], как определено тестом, одобренным FDA, или участники, которые не имеют права на химиотерапию. любая платиносодержащая химиотерапия, независимо от статуса PD-L1, подходит.
      • Участники с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, содержащей платину, или в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного лечения химиотерапией, содержащей платину, имеют право на участие.
   6. Для меланомы: участники с нерезектабельной или метастатической меланомой имеют право.
5. Имеет поддающееся оценке или измерению заболевание для оценки ответа в соответствии с RECIST v1.1.
6. Имеет адекватную функцию органа.
7. По мнению исследователя, не имеет серьезных существующих сопутствующих заболеваний или заболеваний, которые исключают терапию.
8. Базовое насыщение крови кислородом на комнатном воздухе > 95%
9. Разрешение до степени ≤1 по версии CTCAE Национального института рака (NCI), версия 4.03, всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии в течение 3 недель после первой дозы исследуемого лечения, за исключением алопеции.

10. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
11. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения любой дозы ADXS-NEO. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Участник-мужчина имеет право участвовать, если он согласен следовать указаниям по контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
13. Предоставьте письменное информированное согласие на исследование, включая обязательную биопсию доступного(ых) поражения(й) во время скрининга (части A, B и C) и обязательную биопсию во время лечения (части A и B; если нет полного разрешения поражений и если риск безопасности для биопсии остается приемлемым).

Исключение:

1. Имеет недавно диагностированную опухоль и доступен вариант радикального лечения или одобренная терапия.
2. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличения метастазы в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаба (часть B и часть C). Если участник не соответствует этим критериям, он может быть допущен к участию после обсуждения и соглашения между Спонсором и Исследователем в зависимости от конкретного случая участника.
3. Любое активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром в анамнезе, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением участников с витилиго ≤2 степени или разрешенной детской астмой/атопией или неосложненным дерматитом.
4. История недавнего (в течение предыдущих 12 месяцев) активного дивертикулита, симптоматической язвенной болезни, колита, воспалительного заболевания кишечника или любых желудочно-кишечных заболеваний, которые, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя спонсора, могут представлять риск для безопасности участника.
5. История других активных злокачественных новообразований в течение < 2 лет до регистрации. Допускается базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии или которые, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива.

6. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   1. История или признаки клинически значимых аритмий (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия, предсердная тахикардия/трепетание, фибрилляция предсердий с быстрым желудочковым ответом, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени и синдром слабости синусового узла).

      Исключение: участники с контролируемой мерцательной аритмией более 30 дней до регистрации имеют право на участие. Контролируемая фибрилляция предсердий определяется как фибрилляция предсердий без желудочкового ответа, которая не требует изменения лекарства/дозировки или добавления нового лекарства или госпитализации в течение 30 дней до включения в исследование.

   2. Наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (например, инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии) и/или коронарной ангиопластики в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   3. История или признаки застойной сердечной недостаточности класса ≥II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   4. Хроническая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией).
   5. Участники с внутрисердечными дефибрилляторами.
   6. Аномальная морфология сердечного клапана (Степень ≥2). Участники с аномалиями 1 степени могут быть включены в исследование. Участников с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование. Артериальный тромбоз в анамнезе (например, инсульт или транзиторная ишемическая атака) за последние 3 месяца.
7. Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
8. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита(ов) для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.
9. Активная инфекция, требующая системной терапии, зависящая от антибиотиков или получающая в настоящее время антибиотики, прием которых нельзя отменить до введения дозы. (ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, прекратившие прием антибиотика до введения дозы, должны выждать не менее 5 периодов полувыведения после приема последней дозы антибиотика, прежде чем получать ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаб (часть B и часть C).
10. Лечение иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, хроническую иммунодепрессивную дозу кортикостероида (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента), циклоспорина или такролимуса в течение 4 недель до включения в исследование. Если участник получал кортикостероиды, снижение дозы или прекращение приема должны быть завершены по крайней мере за 1 неделю до первой дозы ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаба (часть B и часть C). Время от времени допускается местное применение кортикостероидов и/или ингаляционных кортикостероидов при эквивалентной дозе ≤10 мг преднизолона перорально в неделю.
11. Известная аллергия на любой компонент состава(ов) исследуемого лечения.
12. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [РНК ВГС] [качественный]).
14. Имплантированные медицинские устройства, которые представляют высокий риск колонизации и/или не могут быть легко удалены (например, суставные протезы, искусственные клапаны сердца, кардиостимуляторы, дефибрилляторы, ортопедические винты, металлические пластины, костные трансплантаты). ], или другой имплантат[ы]). ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены более распространенные устройства и протезы, в том числе артериальные и венозные стенты, зубные и грудные имплантаты, мочевые катетеры и устройства для венозного доступа (например, Port-a-Cath или Mediport). Перед тем, как дать согласие любому участнику, у которого есть какое-либо другое устройство и/или имплантат, необходимо связаться со спонсором.
15. Противопоказание (т.е. подтвержденная чувствительность/аллергия) к триметоприму/сульфаметоксазолу и ампициллину.
16. Противопоказания к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП).

17. По мнению исследователя, у участника быстро прогрессирует заболевание, ИЛИ его ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев, ИЛИ он не сможет получить хотя бы одну дозу ADXS-NEO.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

18. Моноклональное антитело или биологическая терапия в течение 5 периодов полувыведения или 28 дней, в зависимости от того, что короче, до первой дозы ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаба (часть B и часть C). Участники, проходящие терапию пембролизумабом во время скрининга (часть B), могут продолжать прием пембролизумаба без вышеупомянутого периода вымывания, если состояние стабильное.
19. Получил противораковую химиотерапию, хирургическое лечение и/или лучевую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии боли, связанной с заболеванием, по согласованию с медицинским наблюдателем Спонсора) в течение 3 недель после первой дозы ADXS-NEO (Часть A) или пембролизумаба (Часть B и Часть С).
20. Из-за возможного взаимодействия между аттенуированным Lm и ингибитором фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) (может быть непосредственно вовлечен в регуляцию продукции TNFα и усиливать вирулентность Lm), участники, получавшие ингибитор PI3K или TNFα в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата, или ожидается получение таких агентов в любое время в течение периода лечения, исключаются.
21. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаба (часть B и часть C).

22. Серьезная операция, включая операцию по установке нового искусственного имплантата и/или медицинского устройства, которая разрешена протоколом, в течение 6 недель до начала ADXS-NEO (часть A) или пембролизумаба (часть B и часть C). ПРИМЕЧАНИЕ. Все проявления токсичности и/или осложнения должны быть восстановлены до исходного уровня или степени 1 до начала исследуемого лечения. Проконсультируйтесь со Спонсором перед регистрацией участников, которые недавно перенесли серьезную операцию или у которых есть новый искусственный имплантат и/или устройства.

    Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

23. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 3 недель после регистрации.