Uno studio sugli antigeni tumorali personalizzati che esprimono ADXS-NEO (NEO)

Inclusione:

1. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
2. La biopsia tumorale di screening deve essere adeguata per l'identificazione di mutazioni somatiche non sinonime (NSM) mediante sequenziamento dell'intero esoma e per lo sviluppo di ADXS-NEO. Le biopsie possono essere ripetute per i partecipanti le cui biopsie di screening risultano inadeguate per lo sviluppo di ADXS-NEO. La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è generalmente inadeguata.

3. La popolazione dei partecipanti per la Parte A (ADXS-NEO in monoterapia) è la seguente:

   1. Diagnosi istologica o citologica di carcinoma colorettale metastatico (CRC) esclusi i sottotipi con instabilità microsatellitare nota (MSI), carcinoma a cellule squamose metastatico della testa e del collo (SCCHN) o carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) che sono progrediti o sono diventati intolleranti alla terapia standard e la cui malattia può consentire la gestione con altre terapie disponibili (o un'interruzione del trattamento, se appropriato) fino a circa 12 settimane dopo la biopsia del tumore di screening. Durante questo intervallo è consentita più di una forma di terapia antitumorale.
   2. Per il CRC metastatico, sono consentite fino a 4 linee di terapia approvata nell'impostazione avanzata o metastatica, inclusa la terapia approvata con anticorpi e agenti mirati. I partecipanti possono essere idonei se hanno ricevuto ulteriori linee di terapia previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor. I partecipanti sono esclusi se sono noti per avere tumori MSI-high. Se lo stato di stabilità dei microsatelliti non è noto, i partecipanti sono idonei. La determinazione della stabilità dei microsatelliti per CRC può essere effettuata mediante test locali su qualsiasi tessuto disponibile prima dell'ingresso nello studio.
   3. Per SCCHN metastatico, sono consentite fino a 2 linee di terapia approvata nell'impostazione avanzata o metastatica, inclusa la terapia anticorpale approvata e l'immunoterapia se ammissibili. I partecipanti possono essere idonei se hanno ricevuto ulteriori linee di terapia previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor.
   4. Per il NSCLC metastatico, sono consentite fino a 3 linee di terapia approvata in ambito avanzato o metastatico, inclusi anticorpi approvati, agenti mirati e immunoterapia, se ammissibili. Sono ammissibili i tumori con istologie squamose e/o non squamose. I tumori che ospitano istologie squamose e/o non squamose con componenti neuroendocrini o di piccole cellule possono essere ammissibili previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor.
   5. L'esposizione precedente all'immunoterapia inclusi, ma non limitati a, anticorpi anti-PD1 o anti-Ligando della morte programmata-1 (PDL-1) è consentita ma non richiesta. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento precedente con tali agenti devono soddisfare i seguenti criteri: (a) Risoluzione completa dei precedenti eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint e nessun trattamento per questi eventi avversi per almeno 3 settimane prima della prima infusione di ADXS-NEO; e (b) nessuna storia di gravi eventi avversi immuno-correlati (irAE) da una precedente esposizione agli inibitori del checkpoint. Gli irAE gravi sono definiti come qualsiasi tossicità di grado 4 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) che richieda un trattamento con corticosteroidi o tossicità di grado 3 che richieda un trattamento con corticosteroidi (superiore a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per più di 12 settimane.

4. La popolazione dei partecipanti per la Parte B e la Parte C (ADXS-NEO + pembrolizumab) è la seguente:

   1. Diagnosi istologica o citologica di NSCLC, SCCHN, carcinoma uroteliale o melanoma.
   2. - Il partecipante ha ricevuto e poi è progredito o è stato intollerante a un massimo di 3 linee di terapia precedente in ambito avanzato o metastatico, inclusa chemioterapia approvata, terapia mirata, immunoterapia e terapia anticorpale, se ammissibile. I partecipanti che hanno ricevuto >3 linee di terapia precedente possono essere idonei previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor.
   3. Per NSCLC: i partecipanti con NSCLC metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 (punteggio di proporzione tumorale [TPS] ≥1%) come determinato da un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) sono idonei, con progressione della malattia durante o dopo il trattamento contenente platino chemioterapia. I partecipanti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) o aberrazioni del tumore genomico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) dovrebbero avere una progressione della malattia sulla terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima dell'arruolamento.
   4. Per SCCHN: sono ammissibili i partecipanti con SCCHN ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente platino.

   5. Per il carcinoma uroteliale:

      • Partecipanti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che non sono idonei per la chemioterapia contenente cisplatino e i cui tumori esprimono PD-L1 [Punteggio combinato positivo (CPS) ≥10] come determinato da un test approvato dalla FDA, o partecipanti che non sono idonei per qualsiasi chemioterapia contenente platino, indipendentemente dallo stato PD-L1, è ammissibile.
      • Sono ammissibili i partecipanti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.
   6. Per il melanoma: sono ammissibili i partecipanti con melanoma non resecabile o metastatico.
5. Ha una malattia valutabile o misurabile per la valutazione della risposta secondo RECIST v1.1.
6. Ha una funzione organica adeguata.
7. Non presenta importanti comorbilità esistenti o condizioni mediche che precludano la terapia secondo il punto di vista dello sperimentatore.
8. Saturazione basale di ossigeno nel sangue all'aria ambiente > 95%
9. Risoluzione al grado ≤1 da parte del National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versione 4.03 di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.

10. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere qualsiasi dose di ADXS-NEO. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. Un partecipante di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Fornire il consenso informato scritto per lo studio, compresa la biopsia obbligatoria delle lesioni accessibili durante lo screening (Parti A, B e C) e la biopsia obbligatoria durante il trattamento (Parti A e B; se non vi è una risoluzione completa delle lesioni e se il il rischio per la sicurezza della biopsia rimane accettabile).

Esclusione:

1. Ha un tumore di nuova diagnosi ed è disponibile un'opzione di trattamento curativo o una terapia approvata.
2. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuovi o ingrandimenti metastasi cerebrali e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C). Se un partecipante non soddisfa questi criteri, il partecipante può essere idoneo previa discussione e accordo tra lo sponsor e lo sperimentatore in base al caso specifico del partecipante.
3. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune o storia di una sindrome che richiedeva steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei partecipanti con vitiligine di grado ≤2 o asma/atopia infantile risolta o dermatite non complicata.
4. Anamnesi di diverticolite attiva di recente (nei 12 mesi precedenti), ulcera peptica sintomatica, colite, malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi malattia gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico dello sponsor, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del partecipante.
5. Storia di altri tumori maligni attivi per <2 anni prima dell'arruolamento. È consentito il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o che lo sperimentatore ritiene a basso rischio di recidiva.

6. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   1. Anamnesi o evidenza di aritmie clinicamente significative (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia/flutter atriale, fibrillazione atriale con risposta ventricolare rapida, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado e sindrome del seno malato).

      Eccezione: i partecipanti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima dell'iscrizione sono idonei. La fibrillazione atriale controllata è definita come fibrillazione atriale senza risposta ventricolare che non richiede alcuna modifica del farmaco/dosaggio o l'aggiunta di un nuovo farmaco o il ricovero ospedaliero nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.

   2. Storia di sindromi coronariche acute (ad es. Infarto miocardico e angina instabile) e / o angioplastica coronarica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   3. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia di Classe ≥II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
   4. Ipertensione cronica (definita come pressione arteriosa sistolica >140 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva).
   5. Partecipanti con defibrillatori intracardiaci.
   6. Morfologia anormale della valvola cardiaca (grado ≥2). I partecipanti con anomalie di grado 1 possono essere inseriti nello studio. I partecipanti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio. Storia di trombosi arteriosa (ad esempio, ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 3 mesi.
7. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
8. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla/e visita/e di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica o dipende o è attualmente in trattamento con antibiotici che non possono essere interrotti prima della somministrazione. (NOTA: i partecipanti che interrompono un antibiotico prima della somministrazione devono attendere almeno 5 emivite dopo l'ultima dose di antibiotico prima di ricevere ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C).
10. Trattamento con immunomodulatori inclusi, ma non limitati a, dose immunosoppressiva cronica di corticosteroidi (> 10 mg / die di prednisone o equivalente), ciclosporina o tacrolimus entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Se il partecipante stava ricevendo corticosteroidi, la riduzione graduale o l'interruzione deve essere completata almeno 1 settimana prima della prima dose di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C). Sono consentiti corticosteroidi topici occasionali e/o corticosteroidi per via inalatoria per una dose equivalente di ≤10 mg di prednisone assunto per via orale a settimana.
11. Allergia nota a qualsiasi componente della/e formulazione/i del trattamento in studio.
12. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV RNA] [qualitativo]).
14. Dispositivi medici impiantati che presentano un rischio elevato di colonizzazione e/o che non possono essere rimossi facilmente (ad es. protesi articolari, valvole cardiache artificiali, pacemaker, defibrillatori, viti ortopediche, placche metalliche, innesti ossei ], o altri impianti). NOTA: sono consentiti dispositivi e protesi più comuni che includono stent arteriosi e venosi, protesi dentali e mammarie, cateteri urinari e dispositivi di accesso venoso (ad es. Port-a-Cath o Mediport). Lo Sponsor deve essere contattato prima di dare il consenso a qualsiasi partecipante che abbia qualsiasi altro dispositivo e/o impianto.
15. Controindicazione (ovvero sensibilità/allergia documentata) a trimetoprim/sulfametossazolo e ampicillina.
16. Controindicazione ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

17. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il partecipante ha una malattia in rapida progressione, OPPURE ha un'aspettativa di vita <6 mesi, OPPURE non sarebbe in grado di ricevere almeno una dose di ADXS-NEO.

    Terapia precedente/concomitante

18. Anticorpo monoclonale o terapia biologica entro 5 emivite o 28 giorni, qualunque sia il più breve, prima della prima dose di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C). I partecipanti sottoposti a terapia con pembrolizumab al momento dello Screening (Parte B) possono continuare pembrolizumab senza il suddetto periodo di washout se stabili.
19. Ha ricevuto chemioterapia antitumorale, trattamento chirurgico e/o radioterapia (eccetto la radioterapia palliativa per il dolore correlato alla malattia in consultazione con il monitor medico dello Sponsor) entro 3 settimane dalla prima dose di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C).
20. A causa di una possibile interazione tra Lm attenuato e inibitore della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) (può essere direttamente coinvolto nella regolazione della produzione di TNFα e migliorare la virulenza di Lm), i partecipanti che hanno ricevuto un inibitore di PI3K o TNFα entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, o si prevede di ricevere tali agenti in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento, sono esclusi.
21. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C).

22. Chirurgia maggiore, inclusa la chirurgia per un nuovo impianto artificiale e/o dispositivo medico, consentita dal protocollo, entro 6 settimane prima dell'inizio di ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B e Parte C). NOTA: tutte le tossicità e/o le complicanze devono essere tornate al basale o al Grado 1 prima dell'inizio del trattamento in studio. Consultare lo sponsor prima di iscrivere partecipanti che hanno subito di recente un intervento chirurgico importante o che hanno un nuovo impianto artificiale e/o dispositivi.

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

23. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o sta utilizzando un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dall'arruolamento.