En studie av ADXS-NEO som uttrykker personlige tumorantigener (NEO)

Inkludering:

1. Ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
2. Screening av tumorbiopsi må være tilstrekkelig for identifisering av ikke-synonyme somatiske mutasjoner (NSM) ved hel eksomsekvensering og for utvikling av ADXS-NEO. Biopsier kan gjentas for deltakere hvis screeningbiopsier er funnet å være utilstrekkelige for utviklingen av ADXS-NEO. Biopsi bør være eksisjons-, snitt- eller kjernenål. Finnålsaspirasjon er generelt utilstrekkelig.

3. Deltakerpopulasjonen for del A (ADXS-NEO monoterapi) er som følger:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnose av metastatisk kolorektal kreft (CRC) unntatt kjente mikrosatellitt-instabilitet (MSI)-høye subtyper, metastatisk plateepitelkarsinom i hode og nakke (SCCHN) eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som har utviklet seg eller har blitt intolerante overfor standardbehandling, og hvis sykdom kan tillate behandling med andre tilgjengelige terapier (eller en behandlingspause, hvis det er aktuelt) i opptil ca. 12 uker etter screening av tumorbiopsi. Mer enn én form for antitumorterapi er tillatt i løpet av dette intervallet.
   2. For metastatisk CRC tillates opptil 4 linjer med godkjent terapi i avansert eller metastatisk setting, inkludert godkjent antistoff- og målrettet terapi. Deltakere kan være kvalifisert hvis de har mottatt flere terapilinjer etter diskusjon med og godkjenning av sponsoren. Deltakere ekskluderes hvis de er kjent for å ha MSI-høye svulster. Hvis statusen til mikrosatellittstabilitet ikke er kjent, er deltakerne kvalifisert. Bestemmelsen av mikrosatellittstabilitet for CRC kan gjøres ved lokal testing på tilgjengelig vev før studiestart.
   3. For metastatisk SCCHN tillates opptil 2 linjer med godkjent terapi i avansert eller metastatisk setting, inkludert godkjent antistoffterapi og immunterapi hvis kvalifisert. Deltakere kan være kvalifisert hvis de har mottatt flere terapilinjer etter diskusjon med og godkjenning av sponsoren.
   4. For metastatisk NSCLC tillates opptil 3 linjer med godkjent behandling i avansert eller metastatisk setting, inkludert godkjente antistoffer, målrettede midler og immunterapi hvis det er kvalifisert. Svulster med plateepitel og/eller ikke-plateepitel er kvalifisert. Svulster som inneholder plateepitel og/eller ikke-plateepitel med nevroendokrine eller småcellekomponenter kan være kvalifisert etter diskusjon med og godkjenning av sponsoren.
   5. Tidligere eksponering for immunterapi inkludert, men ikke begrenset til, anti-PD1 eller anti-programmert dødsligand-1 (PDL-1) antistoffer er tillatt, men ikke nødvendig. Deltakere som har mottatt tidligere behandling med slike midler, må oppfylle følgende kriterier: (a) Full oppløsning av tidligere sjekkpunkthemmerrelaterte bivirkninger og ingen behandling for disse bivirkningene i minst 3 uker før første infusjon av ADXS-NEO; og (b) ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger (irAE) fra tidligere eksponering for sjekkpunkthemmere. Alvorlige irAE er definert som alle vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 4 toksisitet som krever behandling med kortikosteroider eller grad 3 toksisitet som krever kortikosteroidbehandling (større enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) i mer enn 12 uker.

4. Deltakerpopulasjonen for del B og del C (ADXS-NEO + pembrolizumab) er som følger:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnose av NSCLC, SCCHN, urotelialt karsinom eller melanom.
   2. Deltakeren har mottatt, og deretter utviklet seg eller vært intolerant overfor opptil 3 linjer med tidligere behandling i avansert eller metastatisk setting, inkludert godkjent kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og antistoffterapi, hvis kvalifisert. Deltakere som har mottatt >3 linjer med tidligere terapi kan være kvalifisert etter diskusjon med og godkjenning av sponsoren.
   3. For NSCLC: Deltakere med metastatisk NSCLC hvis svulster uttrykker PD-L1 (tumorandelsscore [TPS] ≥1%) som bestemt av en Food and Drug Administration (FDA)-godkjent test er kvalifisert, med sykdomsprogresjon på eller etter platinaholdig kjemoterapi. Deltakere med estimert glomerulær filtrasjonshastighet (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomisk tumoravvik bør ha sykdomsprogresjon på FDA-godkjent behandling for disse avvikene før registrering.
   4. For SCCHN: deltakere med tilbakevendende eller metastatisk SCCHN med sykdomsprogresjon på eller etter platinaholdig kjemoterapi er kvalifisert.

   5. For urotelialt karsinom:

      • Deltakere med lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom som ikke er kvalifisert for cisplatinholdig kjemoterapi og hvis svulster uttrykker PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] som bestemt av en FDA-godkjent test, eller deltakere som ikke er kvalifisert for all platinaholdig kjemoterapi uavhengig av PD-L1-status er kvalifisert.
      • Deltakere med lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom som har sykdomsprogresjon under eller etter platinaholdig kjemoterapi eller innen 12 måneder etter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinaholdig kjemoterapi, er kvalifisert.
   6. For melanom: deltakere med ikke-opererbart eller metastatisk melanom er kvalifisert.
5. Har evaluerbar eller målbar sykdom for responsvurdering i henhold til RECIST v1.1.
6. Har tilstrekkelig organfunksjon.
7. Har ingen alvorlige eksisterende komorbiditeter eller medisinske tilstander som vil utelukke behandling etter etterforskerens syn.
8. Baseline blod oksygenmetning på romluft på > 95 %
9. Oppløsning til grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versjon 4.03 av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere antitumorterapi innen 3 uker etter første dose av studiebehandlingen, bortsett fra alopecia.

10. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under studiebehandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
11. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får en dose ADXS-NEO. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
12. En mannlig deltaker er kvalifisert til å delta hvis han godtar å følge prevensjonsveiledningen under studiebehandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
13. Gi skriftlig informert samtykke for forsøket, inkludert obligatorisk biopsi av tilgjengelig(e) lesjon(er) under screening (del A, B og C), og obligatorisk biopsi under behandling (del A og B; hvis det ikke er fullstendig oppløsning av lesjoner og hvis sikkerhetsrisiko for biopsi er fortsatt akseptabel).

Utelukkelse:

1. Har en nylig diagnostisert svulst og et kurativt behandlingsalternativ eller godkjent terapi er tilgjengelig.
2. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før første dose av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Hvis en deltaker ikke oppfyller disse kriteriene, kan deltakeren være kvalifisert etter diskusjon og avtale mellom sponsoren og etterforskeren basert på deltakerens spesifikke sak.
3. Enhver aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller historie med et syndrom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra deltakere med grad ≤2 vitiligo eller løst astma/atopi eller ukomplisert dermatitt.
4. Anamnese med nylig (innen de siste 12 måneder) aktiv divertikulitt, symptomatisk magesårsykdom, kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller andre gastrointestinale sykdommer som etter etterforskeren og sponsorens medisinske monitor ville utgjøre en risiko for deltakerens sikkerhet.
5. Anamnese med annen aktiv malignitet i < 2 år før påmelding. Basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ kreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller som etterforskeren opplever å ha lav risiko for tilbakefall er tillatt.

6. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese eller tegn på klinisk signifikante arytmier (ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, supraventrikulær takykardi, atrietakykardi/fladder, atrieflimmer med rask ventrikkelrespons, andre eller tredje grads atrioventrikkelblokkering og sick sinus syndrom).

      Unntak: Deltakere med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før påmelding er kvalifisert. Kontrollert atrieflimmer er definert som atrieflimmer uten ventrikkelrespons som ikke krever endring i medisinering/dosering eller tillegg av ny medisin eller sykehusinnleggelse innen 30 dager før innskrivning.

   2. Anamnese med akutte koronare syndromer (f.eks. hjerteinfarkt og ustabil angina) og/eller koronar angioplastikk innen 6 måneder før innmelding.
   3. Anamnese eller bevis på kongestiv hjertesvikt i klasse ≥II som definert av New York Heart Association (NYHA).
   4. Kronisk hypertensjon (definert som et systolisk blodtrykk >140 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi).
   5. Deltakere med intra-hjertedefibrillatorer.
   6. Unormal hjerteklaffmorfologi (grad ≥2). Deltakere med grad 1 avvik kan legges inn på studie. Deltakere med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien. Anamnese med arteriell trombose (f.eks. slag eller forbigående iskemisk angrep) de siste 3 månedene.
7. Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
8. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket(e) til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller er avhengig av eller mottar antibiotika som ikke kan seponeres før dosering. (MERK: Deltakere som avbryter et antibiotikum før dosering må vente minst 5 halveringstider etter siste dose antibiotika før de får ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).
10. Behandling med immunmodulatorer inkludert, men ikke begrenset til, kronisk immunsuppressiv dose av kortikosteroid (>10 mg/dag med prednison eller tilsvarende), ciklosporin eller takrolimus innen 4 uker før registrering. Hvis deltakeren fikk kortikosteroider, må nedtrapping eller seponering fullføres minst 1 uke før den første dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Sporadiske topikale kortikosteroider og/eller inhalerte kortikosteroider er tillatt for en doseekvivalens på ≤10 mg prednison tatt oralt per uke.
11. Kjent allergi mot enhver komponent i studiebehandlingsformuleringen(e).
12. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
13. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus ribonukleinsyre [HCV RNA] [kvalitativ] er påvist).
14. Implantert(e) medisinsk(e) utstyr(er) som utgjør en høy risiko for kolonisering og/eller som ikke lett kan fjernes (f.eks. leddproteser, kunstige hjerteklaffer, pacemakere, defibrillatorer, ortopediske skru(er), metallplate(r), bentransplantat(er) ], eller andre implantater). MERK: Mer vanlige enheter og proteser som inkluderer arterielle og venøse stenter, tann- og brystimplantater, urinkatetre og venetilgangsenheter (f.eks. Port-a-Cath eller Mediport) er tillatt. Sponsoren må kontaktes før samtykke til enhver deltaker som har en annen enhet og/eller implantat.
15. Kontraindikasjon (dvs. dokumentert sensitivitet/allergi) mot trimetoprim/sulfametoksazol og ampicillin.
16. Kontraindikasjon for ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

17. Etter etterforskerens oppfatning har deltakeren raskt progredierende sykdom, ELLER har forventet levealder <6 måneder, ELLER vil ikke være i stand til å motta minst én dose ADXS-NEO.

    Tidligere/Samtidig terapi

18. Monoklonalt antistoff eller biologisk behandling innen 5 halveringstider eller 28 dager, avhengig av hva som er kortest, før første dose av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Deltakere som gjennomgår behandling med pembrolizumab på tidspunktet for screening (del B), kan fortsette med pembrolizumab uten den ovennevnte utvaskingsperioden hvis den er stabil.
19. Fikk kreftkjemoterapi, kirurgisk behandling og/eller strålebehandling (unntatt palliativ strålebehandling for sykdomsrelatert smerte i samråd med sponsorens medisinske monitor) innen 3 uker etter første dose av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).
20. På grunn av en mulig interaksjon mellom svekket Lm og fosfoinositid 3-kinaser (PI3K)-hemmer (kan være direkte involvert i regulering av TNFα-produksjon og øke Lm-virulens), får deltakere en PI3K- eller TNFα-hemmer innen 3 uker etter første dose av studiebehandlingen, eller forventes å motta slike midler når som helst i løpet av behandlingsperioden, er ekskludert.
21. Fikk en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).

22. Større kirurgi, inkludert kirurgi for et nytt kunstig implantat og/eller medisinsk utstyr, som er tillatt i henhold til protokollen, innen 6 uker før oppstart av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). MERK: Alle toksisiteter og/eller komplikasjoner må ha kommet seg til baseline eller grad 1 før oppstart av studiebehandling. Rådfør deg med sponsoren før du registrerer deltakere som nylig har gjennomgått en større operasjon eller som har et nytt kunstig implantat og/eller utstyr.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

23. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av en undersøkelsesagent eller bruker en undersøkelsesenhet innen 3 uker etter registrering.