Eine Studie über ADXS-NEO, die personalisierte Tumorantigene exprimiert (NEO)

Aufnahme:

1. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
2. Die Screening-Tumorbiopsie muss für die Identifizierung von nicht-synonymen somatischen Mutationen (NSMs) durch vollständige Exomsequenzierung und für die Entwicklung von ADXS-NEO geeignet sein. Biopsien können bei Teilnehmern wiederholt werden, deren Screening-Biopsien sich als unzureichend für die Entwicklung von ADXS-NEO erwiesen haben. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Die Feinnadelaspiration ist im Allgemeinen unzureichend.

3. Die Teilnehmerpopulation für Teil A (ADXS-NEO-Monotherapie) ist wie folgt:

   1. Histologische oder zytologische Diagnose von metastasiertem Darmkrebs (CRC) mit Ausnahme bekannter Subtypen mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI), metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die fortgeschritten sind oder die Standardtherapie nicht mehr vertragen und deren Krankheit eine Behandlung mit anderen verfügbaren Therapien (oder gegebenenfalls eine Behandlungspause) für bis zu 12 Wochen nach der Screening-Tumorbiopsie ermöglichen kann. Während dieses Intervalls ist mehr als eine Form der Antitumortherapie erlaubt.
   2. Bei metastasiertem CRC sind bis zu 4 zugelassene Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erlaubt, einschließlich zugelassener Antikörper- und zielgerichteter Wirkstofftherapie. Teilnehmer können berechtigt sein, wenn sie nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Sponsor zusätzliche Therapielinien erhalten haben. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn bekannt ist, dass sie MSI-hohe Tumoren haben. Wenn der Status der Mikrosatellitenstabilität nicht bekannt ist, sind die Teilnehmer teilnahmeberechtigt. Die Bestimmung der Mikrosatellitenstabilität für CRC kann durch lokales Testen an jedem verfügbaren Gewebe vor Eintritt in die Studie erfolgen.
   3. Bei metastasierendem SCCHN sind bis zu 2 zugelassene Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erlaubt, einschließlich zugelassener Antikörpertherapie und Immuntherapie, falls geeignet. Teilnehmer können berechtigt sein, wenn sie nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Sponsor zusätzliche Therapielinien erhalten haben.
   4. Bei metastasiertem NSCLC sind bis zu 3 zugelassene Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erlaubt, einschließlich zugelassener Antikörper, zielgerichteter Wirkstoffe und Immuntherapie, falls geeignet. Tumore mit squamöser und/oder nicht squamöser Histologie sind geeignet. Tumore mit schuppenartigen und/oder nicht schuppenartigen Histologien mit neuroendokrinen oder kleinzelligen Komponenten können nach Absprache mit und Genehmigung durch den Sponsor förderfähig sein.
   5. Eine vorherige Exposition gegenüber einer Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD1- oder Anti-Programmed Death Ligand-1 (PDL-1)-Antikörper, ist zulässig, aber nicht erforderlich. Teilnehmer, die zuvor mit solchen Wirkstoffen behandelt wurden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen: (a) Vollständiges Abklingen früherer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren und keine Behandlung dieser unerwünschten Ereignisse für mindestens 3 Wochen vor der ersten Infusion von ADXS-NEO; und (b) keine Vorgeschichte schwerer immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irAE) aus einer früheren Exposition gegenüber Checkpoint-Inhibitoren. Schwere irAEs sind definiert als Toxizität Grad 4 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert, oder Toxizität Grad 3, die eine Kortikosteroidbehandlung (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) für mehr als 12 Wochen erfordert.

4. Die Teilnehmerpopulation für Teil B und Teil C (ADXS-NEO + Pembrolizumab) ist wie folgt:

   1. Histologische oder zytologische Diagnose von NSCLC, SCCHN, Urothelkarzinom oder Melanom.
   2. Der Teilnehmer hat bis zu 3 vorherige Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten und dann eine Progression oder Intoleranz gegenüber diesen gehabt, einschließlich zugelassener Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie und Antikörpertherapie, falls geeignet. Teilnehmer, die mehr als 3 Therapielinien erhalten haben, können nach Absprache mit und Genehmigung durch den Sponsor zugelassen werden.
   3. Für NSCLC: Teilnehmer mit metastasiertem NSCLC, deren Tumore PD-L1 exprimieren (Tumorproportions-Score [TPS] ≥ 1 %), wie durch einen von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test bestimmt, sind geeignet, mit Krankheitsprogression bei oder nach platinhaltiger Behandlung Chemotherapie. Teilnehmer mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (EGFR) oder genomischen Tumoranomalien der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) sollten vor der Einschreibung eine Krankheitsprogression bei einer von der FDA zugelassenen Therapie für diese Aberrationen aufweisen.
   4. Für SCCHN: Teilnehmer mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN mit Krankheitsprogression während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie sind geeignet.

   5. Für Urothelkarzinom:

      • Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommen und deren Tumore PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, oder Teilnehmer, die nicht dafür in Frage kommen Jede platinhaltige Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status ist förderfähig.
      • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit platinhaltiger Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufweisen.
   6. Für Melanom: Teilnehmer mit inoperablem oder metastasiertem Melanom sind teilnahmeberechtigt.
5. Hat eine auswertbare oder messbare Krankheit für die Bewertung des Ansprechens gemäß RECIST v1.1.
6. Hat eine ausreichende Organfunktion.
7. Hat keine größeren bestehenden Komorbiditäten oder Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers eine Therapie ausschließen.
8. Baseline Blutsauerstoffsättigung an Raumluft von > 95 %
9. Auflösung auf Grad ≤1 durch das National Cancer Institute (NCI) CTCAE, Version 4.03 aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie.

10. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
11. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung einer Dosis von ADXS-NEO einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Ein männlicher Teilnehmer ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
13. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung für die Studie ab, einschließlich einer obligatorischen Biopsie zugänglicher Läsion(en) während des Screenings (Teile A, B und C) und einer obligatorischen Biopsie während der Behandlung (Teile A und B; wenn es keine vollständige Auflösung der Läsionen gibt und wenn die Sicherheitsrisiko für die Biopsie bleibt akzeptabel).

Ausschluss:

1. Hat einen neu diagnostizierten Tumor und eine kurative Behandlungsoption oder zugelassene Therapie ist verfügbar.
2. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und jegliche neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind), keine Anzeichen für eine Neubildung oder Vergrößerung vorliegen Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis von ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C) keine Steroide. Wenn ein Teilnehmer diese Kriterien nicht erfüllt, kann der Teilnehmer nach Diskussion und Vereinbarung zwischen dem Sponsor und dem Prüfarzt auf der Grundlage des spezifischen Falls des Teilnehmers berechtigt sein.
3. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Vitiligo Grad ≤ 2 oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter oder unkomplizierter Dermatitis.
4. Vorgeschichte von kürzlich (innerhalb der letzten 12 Monate) aktiver Divertikulitis, symptomatischer Magengeschwüre, Kolitis, entzündlicher Darmerkrankung oder jeglicher Magen-Darm-Erkrankung, die nach Ansicht des medizinischen Monitors des Ermittlers und des Sponsors ein Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers darstellen würde.
5. Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität für < 2 Jahre vor der Einschreibung. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Krebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweist, ist zulässig.

6. Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

   1. Vorgeschichte oder Anzeichen von klinisch signifikanten Arrhythmien (Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, atriale Tachykardie/Vorhofflattern, Vorhofflimmern mit schneller ventrikulärer Reaktion, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades und Sick-Sinus-Syndrom).

      Ausnahme: Teilnehmer mit kontrolliertem Vorhofflimmern > 30 Tage vor der Einschreibung sind teilnahmeberechtigt. Kontrolliertes Vorhofflimmern ist definiert als Vorhofflimmern ohne ventrikuläre Reaktion, das innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme keine Änderung der Medikation/Dosierung oder Zugabe neuer Medikamente oder Krankenhauseinweisung erfordert.

   2. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (z. B. Myokardinfarkt und instabile Angina) und / oder Koronarangioplastie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   3. Vorgeschichte oder Nachweis einer dekompensierten Herzinsuffizienz der Klasse ≥II gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA).
   4. Chronische Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann).
   5. Teilnehmer mit intrakardialen Defibrillatoren.
   6. Abnormale Herzklappenmorphologie (Grad ≥2). Teilnehmer mit Anomalien des Grades 1 können in die Studie aufgenommen werden. Teilnehmer mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden. Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) in den letzten 3 Monaten.
7. Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
8. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem/den Screening-Besuch(en) bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
9. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert oder von Antibiotika abhängig ist oder diese derzeit erhält, die vor der Verabreichung nicht abgesetzt werden können. (HINWEIS: Teilnehmer, die ein Antibiotikum vor der Verabreichung absetzen, müssen mindestens 5 Halbwertszeiten nach der letzten Antibiotikadosis warten, bevor sie ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C) erhalten.
10. Behandlung mit Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, chronische immunsuppressive Dosis von Kortikosteroid (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), Cyclosporin oder Tacrolimus innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Wenn der Teilnehmer Kortikosteroide erhalten hat, muss das Ausschleichen oder Absetzen mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis von ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C) abgeschlossen sein. Gelegentliche topische Kortikosteroide und/oder inhalative Kortikosteroide sind bei einer Äquivalenzdosis von ≤ 10 mg oral eingenommenem Prednison pro Woche erlaubt.
11. Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der Studienbehandlungsformulierung(en).
12. Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
13. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [HCV-RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen).
14. Implantierte Medizinprodukte, die ein hohes Kolonisationsrisiko darstellen und/oder nicht einfach entfernt werden können (z. B. Gelenkprothesen, künstliche Herzklappen, Herzschrittmacher, Defibrillatoren, orthopädische Schraube(n), Metallplatte(n), Knochentransplantat(e). ] oder andere Implantate). HINWEIS: Gebräuchlichere Geräte und Prothesen wie arterielle und venöse Stents, Zahn- und Brustimplantate, Harnkatheter und venöse Zugangsgeräte (z. B. Port-a-Cath oder Mediport) sind zulässig. Der Sponsor muss vor der Zustimmung eines Teilnehmers mit einem anderen Gerät und/oder Implantat kontaktiert werden.
15. Kontraindikation (d. h. dokumentierte Empfindlichkeit/Allergie) gegen Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Ampicillin.
16. Kontraindikation für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs).

17. Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Teilnehmer eine schnell fortschreitende Krankheit ODER eine Lebenserwartung von <6 Monaten ODER wäre nicht in der Lage, mindestens eine Dosis ADXS-NEO zu erhalten.

    Vorherige/begleitende Therapie

18. Monoklonale Antikörper- oder biologische Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis von ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C). Teilnehmer, die sich zum Zeitpunkt des Screenings (Teil B) einer Therapie mit Pembrolizumab unterziehen, können Pembrolizumab ohne die oben genannte Auswaschphase fortsetzen, wenn sie stabil sind.
19. Innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis von ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C).
20. Aufgrund einer möglichen Wechselwirkung zwischen attenuiertem Lm und Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K)-Inhibitor (kann direkt an der Regulierung der TNFα-Produktion beteiligt sein und die Lm-Virulenz verstärken) sollten Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen PI3K- oder TNFα-Inhibitor erhielten, oder von denen erwartet wird, dass sie solche Wirkstoffe zu irgendeinem Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums erhalten, sind ausgeschlossen.
21. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C) einen Lebendimpfstoff erhalten.

22. Größere Operation, einschließlich Operation für ein neues künstliches Implantat und/oder medizinisches Gerät, die im Protokoll zulässig ist, innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit ADXS-NEO (Teil A) oder Pembrolizumab (Teil B und Teil C). HINWEIS: Alle Toxizitäten und/oder Komplikationen müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung auf den Ausgangswert oder Grad 1 erholt haben. Konsultieren Sie den Sponsor, bevor Sie Teilnehmer einschreiben, die sich kürzlich einer größeren Operation unterzogen haben oder die ein neues künstliches Implantat und/oder neue Geräte haben.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

23. Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 3 Wochen nach der Registrierung.