Een studie van ADXS-NEO die gepersonaliseerde tumorantigenen tot expressie brengt (NEO)

opname:

1. Heb een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1.
2. Screening van tumorbiopsie moet adequaat zijn voor de identificatie van niet-synonieme somatische mutaties (NSM's) door middel van sequentiebepaling van het gehele exoom en voor de ontwikkeling van ADXS-NEO. Biopsieën kunnen worden herhaald voor deelnemers van wie de screeningbiopten ontoereikend blijken te zijn voor de ontwikkeling van ADXS-NEO. Biopsie moet excisie, incisie of kernnaald zijn. Fijne naaldaspiratie is over het algemeen onvoldoende.

3. De deelnemerspopulatie voor Deel A (ADXS-NEO monotherapie) is als volgt:

   1. Histologische of cytologische diagnose van gemetastaseerde colorectale kanker (CRC) exclusief bekende microsatellietinstabiliteit (MSI)-hoge subtypes, gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (SCCHN) of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die zijn gevorderd of intolerant zijn geworden voor de standaardtherapie, en bij wie de ziekte kan worden behandeld met andere beschikbare therapieën (of een behandelingsonderbreking, indien van toepassing) tot ongeveer 12 weken na screening op tumorbiopsie. Tijdens dit interval is meer dan één vorm van antitumortherapie toegestaan.
   2. Voor gemetastaseerde CRC zijn maximaal 4 lijnen goedgekeurde therapie in de geavanceerde of gemetastaseerde setting toegestaan, inclusief goedgekeurde antilichaam- en gerichte agenttherapie. Deelnemers kunnen in aanmerking komen als ze na overleg met en goedkeuring door de sponsor aanvullende therapielijnen hebben gekregen. Deelnemers worden uitgesloten als bekend is dat ze MSI-hoge tumoren hebben. Als de status van microsatellietstabiliteit niet bekend is, komen deelnemers in aanmerking. De bepaling van de microsatellietstabiliteit voor CRC kan worden uitgevoerd door lokaal testen op elk beschikbaar weefsel voorafgaand aan het begin van het onderzoek.
   3. Voor gemetastaseerde SCCHN zijn maximaal 2 lijnen goedgekeurde therapie in de gevorderde of gemetastaseerde setting toegestaan, inclusief goedgekeurde antilichaamtherapie en immunotherapie indien in aanmerking komend. Deelnemers kunnen in aanmerking komen als ze na overleg met en goedkeuring door de sponsor aanvullende therapielijnen hebben gekregen.
   4. Voor gemetastaseerde NSCLC zijn maximaal 3 goedgekeurde therapielijnen in de geavanceerde of gemetastaseerde setting toegestaan, inclusief goedgekeurde antilichamen, gerichte middelen en immunotherapie indien in aanmerking komend. Tumoren met squameuze en/of niet-squameuze histologieën komen in aanmerking. Tumoren met squameuze en/of niet-squameuze histologieën met neuro-endocriene of kleincellige componenten kunnen in aanmerking komen na overleg met en goedkeuring door de sponsor.
   5. Eerdere blootstelling aan immunotherapie, waaronder, maar niet beperkt tot, anti-PD1- of anti-Programmed Death Ligand-1 (PDL-1)-antilichamen is toegestaan, maar niet vereist. Deelnemers die eerder met dergelijke middelen zijn behandeld, moeten aan de volgende criteria voldoen: (a) Volledige oplossing van eerdere checkpoint-remmergerelateerde bijwerkingen en geen behandeling voor deze bijwerkingen gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de eerste infusie van ADXS-NEO; en (b) geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen (irAE) door eerdere blootstelling aan checkpoint-remmers. Ernstige irAE's worden gedefinieerd als alle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 4 toxiciteit die behandeling met corticosteroïden vereist of Graad 3 toxiciteit die behandeling met corticosteroïden vereist (meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente dosis) gedurende meer dan 12 weken.

4. De deelnemerspopulatie voor Deel B en Deel C (ADXS-NEO + pembrolizumab) is als volgt:

   1. Histologische of cytologische diagnose van NSCLC, SCCHN, urotheelcarcinoom of melanoom.
   2. De deelnemer heeft tot 3 lijnen van eerdere therapie in de gevorderde of gemetastaseerde setting gekregen en is vervolgens gevorderd of intolerant geweest, inclusief goedgekeurde chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie en antilichaamtherapie, indien in aanmerking komend. Deelnemers die >3 eerdere therapielijnen hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen na overleg met en goedkeuring door de sponsor.
   3. Voor NSCLC: deelnemers met gemetastaseerde NSCLC waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen (tumorproportiescore [TPS] ≥1%), zoals bepaald door een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde test, komen in aanmerking, met ziekteprogressie op of na platinabevattende chemotherapie. Deelnemers met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) of anaplastische lymfoomkinase (ALK) genomische tumorafwijkingen moeten vóór inschrijving ziekteprogressie hebben op door de FDA goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen.
   4. Voor SCCHN: deelnemers met terugkerende of gemetastaseerde SCCHN met ziekteprogressie tijdens of na platinabevattende chemotherapie komen in aanmerking.

   5. Voor urotheelcarcinoom:

      • Deelnemers met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor cisplatine-bevattende chemotherapie en van wie de tumoren PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] uitdrukken zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, of deelnemers die niet in aanmerking komen voor elke platinabevattende chemotherapie, ongeacht de PD-L1-status, komt in aanmerking.
      • Deelnemers met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die ziekteprogressie vertonen tijdens of na platinabevattende chemotherapie of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platinabevattende chemotherapie, komen in aanmerking.
   6. Voor melanoom: deelnemers met inoperabel of uitgezaaid melanoom komen in aanmerking.
5. Heeft evalueerbare of meetbare ziekte voor responsbeoordeling volgens RECIST v1.1.
6. Heeft een adequate orgaanfunctie.
7. Heeft geen ernstige bestaande comorbiditeiten of medische aandoeningen die volgens de onderzoeker therapie in de weg staan.
8. Basislijn bloedzuurstofverzadiging op kamerlucht van > 95%
9. Resolutie tot graad ≤1 door het National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versie 4.03 van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere antitumortherapie binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor alopecia.

10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
11. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van een dosis ADXS-NEO een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
12. Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als hij ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
13. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek, inclusief verplichte biopsie van toegankelijke laesie(s) tijdens screening (Delen A, B en C), en verplichte biopsie tijdens de behandeling (Delen A en B; als de laesies niet volledig zijn verdwenen en als de veiligheidsrisico voor biopsie blijft acceptabel).

Uitsluiting:

1. Heeft een nieuw gediagnosticeerde tumor en een curatieve behandelingsoptie of goedgekeurde therapie is beschikbaar.
2. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ADXS-NEO (deel A) of pembrolizumab (deel B en deel C). Als een deelnemer niet aan deze criteria voldoet, kan de deelnemer in aanmerking komen na overleg en overeenstemming tussen de sponsor en de onderzoeker op basis van het specifieke geval van de deelnemer.
3. Elke actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, behalve voor deelnemers met graad ≤2 vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen of ongecompliceerde dermatitis.
4. Geschiedenis van recente (in de afgelopen 12 maanden) actieve diverticulitis, symptomatische maagzweer, colitis, inflammatoire darmziekte of gastro-intestinale aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor, een risico zouden vormen voor de veiligheid van de deelnemer.
5. Geschiedenis van andere actieve maligniteiten gedurende < 2 jaar voorafgaand aan inschrijving. Basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ kanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of waarvan de onderzoeker meent dat er een laag risico op recidief is, is toegestaan.

6. Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis of bewijs van klinisch significante aritmieën (ventriculaire fibrillatie, ventriculaire tachycardie, supraventriculaire tachycardie, atriale tachycardie/fladderen, atriale fibrillatie met snelle ventriculaire respons, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok en 'sick sinus'-syndroom).

      Uitzondering: deelnemers met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende meer dan 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving komen in aanmerking. Gecontroleerde atriale fibrillatie wordt gedefinieerd als atriale fibrillatie zonder ventriculaire respons waarvoor geen verandering in medicatie/dosering of toevoeging van nieuwe medicatie of ziekenhuisopname binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving vereist is.

   2. Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (bijv. myocardinfarct en onstabiele angina pectoris) en/of coronaire angioplastiek binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   3. Geschiedenis of bewijs van klasse ≥II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
   4. Chronische hypertensie (gedefinieerd als een systolische bloeddruk >140 mm Hg en/of diastolische bloeddruk >90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva).
   5. Deelnemers met intracardiale defibrillatoren.
   6. Abnormale hartklepmorfologie (graad ≥2). Deelnemers met graad 1 afwijkingen kunnen op studie worden ingeschreven. Deelnemers met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen. Voorgeschiedenis van arteriële trombose (bijv. beroerte of voorbijgaande ischemische aanval) in de afgelopen 3 maanden.
7. Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
8. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met het screeningbezoek(en) tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist of afhankelijk is van of momenteel antibiotica krijgt die niet kunnen worden stopgezet vóór toediening. (OPMERKING: deelnemers die stoppen met een antibioticum voorafgaand aan de dosering moeten ten minste 5 halfwaardetijden wachten na de laatste dosis antibioticum voordat ze ADXS-NEO (deel A) of pembrolizumab (deel B en deel C) krijgen.
10. Behandeling met immuunmodulatoren waaronder, maar niet beperkt tot, chronische immunosuppressieve dosis corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent), ciclosporine of tacrolimus binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Als de deelnemer corticosteroïden kreeg, moet het afbouwen of stoppen ten minste 1 week vóór de eerste dosis ADXS-NEO (deel A) of pembrolizumab (deel B en deel C) zijn voltooid. Incidentele topische corticosteroïden en/of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan ​​voor een dosisequivalent van ≤10 mg oraal ingenomen prednison per week.
11. Bekende allergie voor een van de bestanddelen van de formulering(en) van de onderzoeksbehandeling.
12. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
13. Bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virusribonucleïnezuur [HCV RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
14. Geïmplanteerde medische apparaten die een hoog risico op kolonisatie vormen en/of niet gemakkelijk kunnen worden verwijderd (bijv. prothetische gewrichten, kunstmatige hartkleppen, pacemakers, defibrillatoren, orthopedische schroeven, metalen platen, bottransplantaten ], of andere implantaten). OPMERKING: Gebruikelijkere apparaten en prothesen, waaronder arteriële en veneuze stents, tand- en borstimplantaten, urinekatheters en apparaten voor veneuze toegang (bijv. Port-a-Cath of Mediport) zijn toegestaan. Er moet contact worden opgenomen met de sponsor voordat toestemming wordt gegeven aan een deelnemer die een ander apparaat en/of implantaat heeft.
15. Contra-indicatie (d.w.z. gedocumenteerde gevoeligheid/allergie) voor trimethoprim/sulfamethoxazol en ampicilline.
16. Contra-indicatie voor niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).

17. Volgens de onderzoeker heeft de deelnemer een snel voortschrijdende ziekte, OF heeft hij een levensverwachting <6 maanden, OF zou hij niet in staat zijn om ten minste één dosis ADXS-NEO te krijgen.

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

18. Monoklonaal antilichaam of biologische therapie binnen 5 halfwaardetijden of 28 dagen, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis ADXS-NEO (Deel A) of pembrolizumab (Deel B en Deel C). Deelnemers die een behandeling met pembrolizumab ondergaan op het moment van de screening (deel B) mogen pembrolizumab voortzetten zonder de bovengenoemde wash-outperiode, mits stabiel.
19. Kreeg kankerbestrijdende chemotherapie, chirurgische behandeling en/of bestralingstherapie (behalve palliatieve bestralingstherapie voor ziektegerelateerde pijn in overleg met de medische monitor van de sponsor) binnen 3 weken na de eerste dosis ADXS-NEO (Deel A) of pembrolizumab (Deel B en Deel C).
20. Vanwege een mogelijke interactie tussen verzwakte Lm en fosfoinositide 3-kinase (PI3K)-remmer (kan direct betrokken zijn bij de regulatie van TNFα-productie en versterking van de Lm-virulentie), kregen deelnemers die een PI3K- of TNFα-remmer kregen binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of naar verwachting op enig moment tijdens de behandelingsperiode dergelijke middelen zullen krijgen, zijn uitgesloten.
21. Een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ADXS-NEO (deel A) of pembrolizumab (deel B en deel C).

22. Grote operaties, inclusief operaties voor een nieuw kunstmatig implantaat en/of medisch hulpmiddel, die is toegestaan ​​volgens het protocol, binnen 6 weken voorafgaand aan de start van ADXS-NEO (Deel A) of pembrolizumab (Deel B en Deel C). OPMERKING: Alle toxiciteiten en/of complicaties moeten hersteld zijn tot baseline of Graad 1 voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Overleg met de sponsor voordat u deelnemers inschrijft die onlangs een grote operatie hebben ondergaan of die een nieuw kunstmatig implantaat en/of apparaten hebben.

    Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

23. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek van een onderzoeksagent of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 3 weken na inschrijving.