Un estudio de ADXS-NEO que expresa antígenos tumorales personalizados (NEO)

Inclusión:

1. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
2. La biopsia tumoral de detección debe ser adecuada para la identificación de mutaciones somáticas no sinónimas (NSM) mediante la secuenciación del exoma completo y para el desarrollo de ADXS-NEO. Las biopsias pueden repetirse para los participantes cuyas biopsias de detección no sean adecuadas para el desarrollo de ADXS-NEO. La biopsia debe ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina generalmente es inadecuada.

3. La población de participantes para la Parte A (monoterapia ADXS-NEO) es la siguiente:

   1. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer colorrectal metastásico (CRC), excluyendo los subtipos altos de inestabilidad de microsatélites (MSI) conocidos, carcinoma de células escamosas metastásico de cabeza y cuello (SCCHN) o cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC) que han progresado o se han vuelto intolerantes a la terapia estándar y cuya enfermedad puede permitir el tratamiento con otras terapias disponibles (o una interrupción del tratamiento, si corresponde) hasta aproximadamente 12 semanas después de la biopsia tumoral de detección. Se permite más de una forma de terapia antitumoral durante este intervalo.
   2. Para el CCR metastásico, se permiten hasta 4 líneas de terapia aprobada en el entorno avanzado o metastásico, incluida la terapia aprobada con anticuerpos y agentes dirigidos. Los participantes pueden ser elegibles si han recibido líneas de terapia adicionales previa discusión y aprobación del Patrocinador. Los participantes están excluidos si se sabe que tienen tumores con MSI alto. Si se desconoce el estado de estabilidad de los microsatélites, los participantes son elegibles. La determinación de la estabilidad de microsatélites para CRC se puede realizar mediante pruebas locales en cualquier tejido disponible antes del ingreso al estudio.
   3. Para SCCHN metastásico, se permiten hasta 2 líneas de terapia aprobada en el entorno avanzado o metastásico, incluida la terapia de anticuerpos e inmunoterapia aprobadas, si es elegible. Los participantes pueden ser elegibles si han recibido líneas de terapia adicionales previa discusión y aprobación del Patrocinador.
   4. Para el NSCLC metastásico, se permiten hasta 3 líneas de terapia aprobada en el entorno avanzado o metastásico, incluidos los anticuerpos aprobados, los agentes dirigidos y la inmunoterapia si son elegibles. Los tumores que albergan histologías escamosas y/o no escamosas son elegibles. Los tumores que albergan histologías escamosas y/o no escamosas con componentes neuroendocrinos o de células pequeñas pueden ser elegibles previa discusión y aprobación del Patrocinador.
   5. Se permite, pero no se exige, la exposición previa a inmunoterapia, incluidos, entre otros, anticuerpos anti-PD1 o anti-ligando de muerte programada 1 (PDL-1). Los participantes que recibieron tratamiento previo con dichos agentes deben cumplir con los siguientes criterios: (a) Resolución completa de los eventos adversos relacionados con el inhibidor del punto de control anterior y ningún tratamiento para estos eventos adversos durante al menos 3 semanas antes de la primera infusión de ADXS-NEO; y (b) sin antecedentes de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (irAE) por exposición previa a inhibidores de puntos de control. Los irAE graves se definen como cualquier toxicidad de Grado 4 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) que requiere tratamiento con corticosteroides o toxicidad de Grado 3 que requiere tratamiento con corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas.

4. La población de participantes para la Parte B y la Parte C (ADXS-NEO + pembrolizumab) es la siguiente:

   1. Diagnóstico histológico o citológico de NSCLC, SCCHN, carcinoma urotelial o melanoma.
   2. El participante ha recibido y luego ha progresado o ha sido intolerante a hasta 3 líneas de terapia previa en el entorno avanzado o metastásico, incluida la quimioterapia aprobada, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la terapia con anticuerpos, si es elegible. Los participantes que hayan recibido más de 3 líneas de terapia previa pueden ser elegibles previa discusión y aprobación del Patrocinador.
   3. Para NSCLC: Los participantes con NSCLC metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación de proporción tumoral [TPS] ≥1 %) según lo determinado por una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) son elegibles, con progresión de la enfermedad en o después quimioterapia. Los participantes con tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) o aberraciones tumorales genómicas de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de la inscripción.
   4. Para SCCHN: los participantes con SCCHN recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino son elegibles.

   5. Para el carcinoma urotelial:

      • Participantes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que no son elegibles para quimioterapia que contiene cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 [puntuación positiva combinada (CPS) ≥10] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o participantes que no son elegibles para cualquier quimioterapia que contenga platino, independientemente del estado de PD-L1, es elegible.
      • Son elegibles los participantes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que tienen progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino o dentro de los 12 meses de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia con platino.
   6. Para melanoma: los participantes con melanoma no resecable o metastásico son elegibles.
5. Tiene una enfermedad evaluable o medible para la evaluación de la respuesta según RECIST v1.1.
6. Tiene función orgánica adecuada.
7. No tiene comorbilidades importantes existentes o condiciones médicas que impidan la terapia en opinión del investigador.
8. Saturación basal de oxígeno en sangre en aire ambiente > 95 %
9. Resolución a Grado ≤1 por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE, Versión 4.03 de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia antitumoral previa dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto para la alopecia.

10. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir cualquier dosis de ADXS-NEO. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Un participante masculino es elegible para participar si acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Proporcione su consentimiento informado por escrito para el ensayo, incluida la biopsia obligatoria de la(s) lesión(es) accesible(s) durante la selección (Partes A, B y C), y la biopsia obligatoria durante el tratamiento (Partes A y B; si no hay una resolución completa de las lesiones y si el riesgo de seguridad para la biopsia sigue siendo aceptable).

Exclusión:

1. Tiene un tumor recién diagnosticado y hay disponible una opción de tratamiento curativo o una terapia aprobada.
2. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C). Si un participante no cumple con estos criterios, el participante puede ser elegible luego de una discusión y acuerdo entre el Patrocinador y el Investigador según el caso específico del participante.
3. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de un síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto para participantes con vitíligo de Grado ≤2 o asma/atopia infantil resuelta o dermatitis no complicada.
4. Antecedentes de diverticulitis activa reciente (dentro de los 12 meses anteriores), enfermedad de úlcera péptica sintomática, colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o cualquier enfermedad gastrointestinal que, en opinión del Investigador y del monitor médico del Patrocinador, suponga un riesgo para la seguridad del participante.
5. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas durante < 2 años antes de la inscripción. Se permite el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o que el investigador considera que tiene un bajo riesgo de recurrencia.

6. Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

   1. Antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular, taquicardia/aleteo auricular, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado y síndrome del seno enfermo).

      Excepción: Los participantes con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la inscripción son elegibles. La fibrilación auricular controlada se define como la fibrilación auricular sin respuesta ventricular que no requiere cambios en la medicación/dosis o la adición de una nueva medicación o ingreso hospitalario dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.

   2. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (p. ej., infarto de miocardio y angina inestable) y/o angioplastia coronaria en los 6 meses anteriores a la inscripción.
   3. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva de clase ≥II según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
   4. Hipertensión crónica (definida como presión arterial sistólica > 140 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva).
   5. Participantes con desfibriladores intracardíacos.
   6. Morfología anormal de la válvula cardíaca (Grado ≥2). Los participantes con anormalidades de grado 1 pueden ingresar al estudio. Los participantes con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio. Antecedentes de trombosis arterial (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los últimos 3 meses.
7. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
8. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la(s) visita(s) de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico o depende de, o recibe actualmente, antibióticos que no se pueden suspender antes de la dosificación. (NOTA: los participantes que suspendan un antibiótico antes de la dosificación deben esperar al menos 5 semividas después de la última dosis del antibiótico antes de recibir ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C).
10. Tratamiento con inmunomoduladores que incluyen, entre otros, dosis inmunosupresoras crónicas de corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente), ciclosporina o tacrolimus dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Si el participante estaba recibiendo corticosteroides, la reducción gradual o la interrupción deben completarse al menos 1 semana antes de la primera dosis de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C). Se permiten corticosteroides tópicos ocasionales y/o corticosteroides inhalados para una dosis equivalente de ≤10 mg de prednisona por vía oral por semana.
11. Alergia conocida a cualquier componente de la(s) formulación(es) de tratamiento del estudio.
12. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN del VHC] [cualitativo]).
14. Dispositivo(s) médico(s) implantado(s) que presentan un alto riesgo de colonización y/o que no se pueden quitar fácilmente (p. ej., articulaciones protésicas, válvulas cardíacas artificiales, marcapasos, desfibriladores, tornillo(s) ortopédico(s), placa(s) de metal, injerto(s) óseo(s) ], u otro(s) implante(s)). NOTA: Se permiten dispositivos y prótesis más comunes que incluyen stents arteriales y venosos, implantes dentales y mamarios, catéteres urinarios y dispositivos de acceso venoso (por ejemplo, Port-a-Cath o Mediport). Se debe contactar al Patrocinador antes de dar su consentimiento a cualquier participante que tenga cualquier otro dispositivo y/o implante.
15. Contraindicación (es decir, sensibilidad/alergia documentada) a trimetoprim/sulfametoxazol y ampicilina.
16. Contraindicación de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

17. En opinión del investigador, el participante tiene una enfermedad que progresa rápidamente, O tiene una esperanza de vida <6 meses, O no podría recibir al menos una dosis de ADXS-NEO.

    Terapia previa/concomitante

18. Anticuerpo monoclonal o terapia biológica dentro de las 5 vidas medias o 28 días, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C). Los participantes en tratamiento con pembrolizumab en el momento de la selección (Parte B) pueden continuar con pembrolizumab sin el período de lavado mencionado anteriormente si están estables.
19. Recibió quimioterapia contra el cáncer, tratamiento quirúrgico y/o radioterapia (excepto radioterapia paliativa para el dolor relacionado con la enfermedad en consulta con el monitor médico del Patrocinador) dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C).
20. Debido a una posible interacción entre la Lm atenuada y el inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) (puede estar directamente involucrado en la regulación de la producción de TNFα y aumentar la virulencia de Lm), los participantes que reciben un inhibidor de PI3K o TNFα dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o se espera que reciba dichos agentes en cualquier momento durante el período de tratamiento, están excluidos.
21. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C).

22. Cirugía mayor, incluida la cirugía para un nuevo implante artificial y/o dispositivo médico, que esté permitida por el protocolo, dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de ADXS-NEO (Parte A) o pembrolizumab (Parte B y Parte C). NOTA: Todas las toxicidades y/o complicaciones deben haberse recuperado al valor inicial o al Grado 1 antes del inicio del tratamiento del estudio. Consulte con el Patrocinador antes de inscribir a los participantes que recientemente se sometieron a una cirugía mayor o que tienen un nuevo implante o dispositivo artificial.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

23. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o está usando un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción.