En studie av ADXS-NEO som uttrycker personliga tumörantigener (NEO)

Inkludering:

1. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
2. Screening av tumörbiopsi måste vara adekvat för identifiering av icke-synonyma somatiska mutationer (NSM) genom hel exomsekvensering och för utveckling av ADXS-NEO. Biopsier kan upprepas för deltagare vars screeningbiopsier visar sig vara otillräckliga för utvecklingen av ADXS-NEO. Biopsi bör vara excisional, incisional eller kärnnål. Finnålsaspiration är i allmänhet otillräcklig.

3. Deltagarpopulationen för del A (ADXS-NEO monoterapi) är följande:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnos av metastatisk kolorektal cancer (CRC) exklusive känd mikrosatellitinstabilitet (MSI)-höga subtyper, metastatisk skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN) eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har utvecklats eller har blivit intoleranta mot standardterapi och vars sjukdom kan möjliggöra behandling med andra tillgängliga terapier (eller ett behandlingsuppehåll, om så är lämpligt) i upp till cirka 12 veckor efter screeningtumörbiopsi. Mer än en form av antitumörterapi är tillåten under detta intervall.
   2. För metastaserande CRC tillåts upp till 4 rader av godkänd terapi i avancerad eller metastaserad miljö, inklusive godkänd antikropps- och målterapi. Deltagare kan vara berättigade om de har fått ytterligare behandlingslinjer efter diskussion med och godkännande av sponsorn. Deltagare utesluts om de är kända för att ha MSI-höga tumörer. Om statusen för mikrosatellitstabilitet inte är känd är deltagarna berättigade. Bestämning av mikrosatellitstabilitet för CRC kan göras genom lokal testning på vilken tillgänglig vävnad som helst innan studiestart.
   3. För metastaserande SCCHN tillåts upp till 2 rader av godkänd behandling i avancerad eller metastaserad miljö, inklusive godkänd antikroppsterapi och immunterapi om det är lämpligt. Deltagare kan vara berättigade om de har fått ytterligare behandlingslinjer efter diskussion med och godkännande av sponsorn.
   4. För metastaserande NSCLC tillåts upp till 3 linjer av godkänd behandling i avancerad eller metastaserad miljö, inklusive godkända antikroppar, målinriktade medel och immunterapi om det är lämpligt. Tumörer som hyser skivepitel- och/eller icke-skivepitologisk histologi är berättigade. Tumörer som hyser skivepitel- och/eller icke-skivepitologisk histologi med neuroendokrina eller småcellskomponenter kan vara berättigade efter diskussion med och godkännande av sponsorn.
   5. Tidigare exponering för immunterapi inklusive, men inte begränsat till, anti-PD1 eller anti-Programmed Death ligand-1 (PDL-1) antikroppar är tillåtet men inte nödvändigt. Deltagare som fått tidigare behandling med sådana medel måste uppfylla följande kriterier: (a) Fullständig upplösning av tidigare checkpoint-hämmarerelaterade biverkningar och ingen behandling för dessa biverkningar under minst 3 veckor före den första infusionen av ADXS-NEO; och (b) ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar (irAE) från tidigare exponering för checkpoint-hämmare. Allvarliga irAE definieras som alla Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 4-toxicitet som kräver behandling med kortikosteroider eller Grad 3-toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (mer än 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) i mer än 12 veckor.

4. Deltagarpopulationen för del B och del C (ADXS-NEO + pembrolizumab) är följande:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnos av NSCLC, SCCHN, urotelialt karcinom eller melanom.
   2. Deltagaren har fått, och sedan utvecklats eller varit intolerant mot upp till 3 rader av tidigare terapi i avancerad eller metastaserad miljö, inklusive godkänd kemoterapi, riktad terapi, immunterapi och antikroppsterapi, om kvalificerad. Deltagare som har fått >3 rader av tidigare terapi kan vara berättigade efter diskussion med och godkännande av sponsorn.
   3. För NSCLC: Deltagare med metastaserande NSCLC vars tumörer uttrycker PD-L1 (tumörandelspoäng [TPS] ≥1%) enligt ett test som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) är berättigade, med sjukdomsprogression på eller efter platinainnehållande kemoterapi. Deltagare med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (EGFR) eller genomiska tumöravvikelser från anaplastiskt lymfomkinas (ALK) bör ha sjukdomsprogression på FDA-godkänd behandling för dessa avvikelser före registreringen.
   4. För SCCHN: deltagare med återkommande eller metastaserande SCCHN med sjukdomsprogression på eller efter platina-innehållande kemoterapi är berättigade.

   5. För urotelialt karcinom:

      • Deltagare med lokalt avancerat eller metastaserande uroteliala karcinom som inte är kvalificerade för cisplatininnehållande kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] enligt ett FDA-godkänt test, eller deltagare som inte är berättigade till all platina-innehållande kemoterapi oavsett PD-L1-status är berättigade.
      • Deltagare med lokalt avancerat eller metastaserande urotelialt karcinom som har sjukdomsprogression under eller efter platinainnehållande kemoterapi eller inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinainnehållande kemoterapi, är berättigade.
   6. För melanom: deltagare med inoperabelt eller metastaserande melanom är berättigade.
5. Har evaluerbar eller mätbar sjukdom för svarsbedömning enligt RECIST v1.1.
6. Har tillräcklig organfunktion.
7. Har inga allvarliga existerande komorbiditeter eller medicinska tillstånd som kommer att utesluta behandling enligt utredaren.
8. Baslinje blodsyremättnad på rumsluft på > 95 %
9. Upplösning till grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 4.03 av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare antitumörbehandling inom 3 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen förutom alopeci.

10. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under studiebehandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får någon dos av ADXS-NEO. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
12. En manlig deltagare är berättigad att delta om han samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under studiens behandlingsperiod och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. Ge skriftligt informerat samtycke för prövningen, inklusive obligatorisk biopsi av tillgängliga lesioner under screening (Delarna A, B och C), och obligatorisk biopsi under behandlingen (Delarna A och B; om det inte finns någon fullständig lösning av lesionerna och om säkerhetsrisk för biopsi förblir acceptabel).

Uteslutning:

1. Har en nydiagnostiserad tumör och ett botande behandlingsalternativ eller godkänd terapi är tillgänglig.
2. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider under minst 7 dagar före första dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C). Om en deltagare inte uppfyller dessa kriterier kan deltagaren vara berättigad efter diskussion och överenskommelse mellan sponsorn och utredaren baserat på deltagarens specifika fall.
3. Alla aktiva autoimmuna sjukdomar eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, eller historia av ett syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, förutom deltagare med vitiligo grad ≤2 eller löst astma/atopi eller okomplicerad dermatit hos barn.
4. Historik av nyligen (inom de senaste 12 månaderna) aktiv divertikulit, symtomatisk magsår, kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller andra gastrointestinala sjukdomar som, enligt utredarens och sponsorns medicinska monitor, skulle utgöra en risk för deltagarnas säkerhet.
5. Tidigare aktiv malignitet i < 2 år före inskrivningen. Basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ-cancer som har genomgått potentiellt botande terapi eller som utredaren upplever har låg risk för återfall är tillåtet.

6. Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

   1. Historik eller tecken på kliniskt signifikanta arytmier (ventrikulärt flimmer, ventrikulär takykardi, supraventrikulär takykardi, förmakstakykardi/fladder, förmaksflimmer med snabb kammarrespons, andra eller tredje gradens atrioventrikulär blockering och sick sinus syndrome).

      Undantag: Deltagare med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före inskrivningen är berättigade. Kontrollerat förmaksflimmer definieras som förmaksflimmer utan kammarsvar som inte kräver någon förändring av medicinering/dosering eller tillägg av ny medicin eller sjukhusinläggning inom 30 dagar före inskrivning.

   2. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (t.ex. hjärtinfarkt och instabil angina) och/eller koronar angioplastik inom 6 månader före inskrivning.
   3. Historik eller bevis på kronisk hjärtsvikt klass ≥II enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
   4. Kronisk hypertoni (definierat som ett systoliskt blodtryck >140 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi).
   5. Deltagare med intrakardiella defibrillatorer.
   6. Onormal hjärtklaffmorfologi (grad ≥2). Deltagare med grad 1-avvikelser kan skrivas in på studien. Deltagare med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien. Anamnes med arteriell trombos (t.ex. stroke eller övergående ischemisk attack) under de senaste 3 månaderna.
7. Psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
8. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med screeningbesöken till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
9. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller är beroende av eller för närvarande får antibiotika som inte kan avbrytas före dosering. (OBS: Deltagare som avbryter ett antibiotikum före dosering måste vänta minst 5 halveringstider efter den sista dosen av antibiotika innan de får ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C).
10. Behandling med immunmodulatorer inklusive, men inte begränsat till, kronisk immunsuppressiv dos av kortikosteroid (>10 mg/dag av prednison eller motsvarande), ciklosporin eller takrolimus inom 4 veckor före inskrivning. Om deltagaren fick kortikosteroider måste nedtrappning eller avbrytande av behandlingen slutföras minst 1 vecka före den första dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C). Enstaka topikala kortikosteroider och/eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna för en dosekvivalens på ≤10 mg prednison peroralt per vecka.
11. Känd allergi mot någon komponent i studiebehandlingsformuleringen/-erna.
12. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
13. Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C virus ribonukleinsyra [HCV RNA] [kvalitativ] detekteras).
14. Implanterade medicinska produkter som utgör en hög risk för kolonisering och/eller som inte enkelt kan avlägsnas (t.ex. lederproteser, konstgjorda hjärtklaffar, pacemakers, defibrillatorer, ortopediska skruv(ar), metallplåt(ar), bentransplantat(ar) ], eller andra implantat[er]). OBS: Mer vanliga anordningar och proteser som inkluderar arteriella och venösa stentar, tand- och bröstimplantat, urinkatetrar och venös åtkomstanordning (t.ex. Port-a-Cath eller Mediport) är tillåtna. Sponsorn måste kontaktas innan alla deltagare som har någon annan enhet och/eller implantat samtycker.
15. Kontraindikation (d.v.s. dokumenterad känslighet/allergi) mot trimetoprim/sulfametoxazol och ampicillin.
16. Kontraindikation för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

17. Enligt utredarens åsikt har deltagaren en sjukdom som fortskrider snabbt, ELLER har en förväntad livslängd <6 månader, ELLER skulle inte kunna få minst en dos ADXS-NEO.

    Tidigare/Samtidig terapi

18. Monoklonal antikropp eller biologisk behandling inom 5 halveringstider eller 28 dagar, beroende på vilket som är kortast, före första dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C). Deltagare som genomgår behandling med pembrolizumab vid tidpunkten för screening (del B) kan fortsätta med pembrolizumab utan ovannämnda tvättningsperiod om den är stabil.
19. Fick anticancerkemoterapi, kirurgisk behandling och/eller strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling för sjukdomsrelaterad smärta i samråd med sponsorns medicinska monitor) inom 3 veckor efter första dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C).
20. På grund av en möjlig interaktion mellan försvagad Lm och fosfoinositid 3-kinas (PI3K)-hämmare (kan vara direkt involverad i reglering av TNFα-produktion och förstärka Lm-virulens), deltagare som får en PI3K- eller TNFα-hämmare inom 3 veckor efter första dos av studiebehandlingen, eller förväntas få sådana medel när som helst under behandlingsperioden, är uteslutna.
21. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C).

22. Större operationer, inklusive operation för ett nytt konstgjort implantat och/eller medicinsk utrustning, vilket är tillåtet enligt protokollet, inom 6 veckor före påbörjande av ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B och del C). OBS: Alla toxiciteter och/eller komplikationer måste ha återhämtat sig till baslinjen eller grad 1 innan studiebehandlingen påbörjas. Rådgör med sponsorn innan du registrerar deltagare som nyligen genomgått en större operation eller som har ett nytt artificiellt implantat och/eller enheter.

    Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

23. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett undersökningsmedel eller använder en undersökningsenhet inom 3 veckor efter registreringen.