Une étude sur l'ADXS-NEO exprimant des antigènes tumoraux personnalisés (NEO)

Inclusion:

1. Avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
2. La biopsie tumorale de dépistage doit être adéquate pour l'identification des mutations somatiques non synonymes (NSM) par séquençage de l'exome entier et pour le développement de l'ADXS-NEO. Les biopsies peuvent être répétées pour les participants dont les biopsies de dépistage se révèlent inadéquates pour le développement de l'ADXS-NEO. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l'aiguille centrale. L'aspiration à l'aiguille fine est généralement insuffisante.

3. La population de participants pour la partie A (monothérapie ADXS-NEO) est la suivante :

   1. Diagnostic histologique ou cytologique de cancer colorectal métastatique (CCR) à l'exclusion des sous-types connus d'instabilité des microsatellites (MSI) élevés, du carcinome épidermoïde métastatique de la tête et du cou (SCCHN) ou du cancer du poumon non à petites cellules métastatique (NSCLC) qui ont progressé ou sont devenus intolérants au traitement standard et dont la maladie peut permettre une prise en charge avec d'autres traitements disponibles (ou une pause de traitement, le cas échéant) jusqu'à environ 12 semaines après la biopsie tumorale de dépistage. Plus d'une forme de thérapie anti-tumorale est autorisée pendant cet intervalle.
   2. Pour le CCR métastatique, jusqu'à 4 lignes de traitement approuvé dans le cadre avancé ou métastatique sont autorisées, y compris un traitement par anticorps et agent ciblé approuvé. Les participants peuvent être éligibles s'ils ont reçu des lignes de thérapie supplémentaires après discussion avec et approbation par le commanditaire. Les participants sont exclus s'ils sont connus pour avoir des tumeurs à MSI élevé. Si l'état de stabilité du microsatellite n'est pas connu, les participants sont éligibles. La détermination de la stabilité des microsatellites pour le CCR peut être effectuée par des tests locaux sur tout tissu disponible avant l'entrée dans l'étude.
   3. Pour le SCCHN métastatique, jusqu'à 2 lignes de thérapie approuvée dans le cadre avancé ou métastatique sont autorisées, y compris la thérapie par anticorps approuvée et l'immunothérapie si éligible. Les participants peuvent être éligibles s'ils ont reçu des lignes de thérapie supplémentaires après discussion avec et approbation par le commanditaire.
   4. Pour le NSCLC métastatique, jusqu'à 3 lignes de traitement approuvé dans le cadre avancé ou métastatique sont autorisées, y compris les anticorps approuvés, les agents ciblés et l'immunothérapie si éligible. Les tumeurs présentant des histologies squameuses et/ou non squameuses sont éligibles. Les tumeurs abritant des histologies squameuses et/ou non squameuses avec des composants neuroendocriniens ou à petites cellules peuvent être éligibles après discussion et approbation par le commanditaire.
   5. Une exposition antérieure à l'immunothérapie, y compris, mais sans s'y limiter, les anticorps anti-PD1 ou anti-Programmed death ligand-1 (PDL-1) est autorisée mais pas obligatoire. Les participants qui ont reçu un traitement antérieur avec de tels agents doivent répondre aux critères suivants : (a) Résolution complète des événements indésirables antérieurs liés aux inhibiteurs de point de contrôle et aucun traitement pour ces événements indésirables pendant au moins 3 semaines avant la première perfusion d'ADXS-NEO ; et (b) aucun antécédent d'événements indésirables graves liés au système immunitaire (irAE) suite à une exposition antérieure à des inhibiteurs de points de contrôle. Les EI graves sont définis comme toute toxicité de grade 4 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) nécessitant un traitement par des corticostéroïdes ou une toxicité de grade 3 nécessitant un traitement par corticostéroïdes (plus de 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant plus de 12 semaines.

4. La population de participants pour la partie B et la partie C (ADXS-NEO + pembrolizumab) est la suivante :

   1. Diagnostic histologique ou cytologique de NSCLC, SCCHN, carcinome urothélial ou mélanome.
   2. Le participant a reçu, puis a progressé ou a été intolérant à jusqu'à 3 lignes de traitement antérieur dans le cadre avancé ou métastatique, y compris la chimiothérapie approuvée, la thérapie ciblée, l'immunothérapie et la thérapie par anticorps, si éligible. Les participants qui ont reçu plus de 3 lignes de thérapie antérieure peuvent être éligibles après discussion avec et approbation par le commanditaire.
   3. Pour le NSCLC : les participants atteints de NSCLC métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 (score de proportion de tumeurs [TPS] ≥ 1 %) tel que déterminé par un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) sont éligibles, avec une progression de la maladie pendant ou après chimiothérapie. Les participants présentant des aberrations tumorales génomiques du taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir une progression de la maladie avec un traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations avant l'inscription.
   4. Pour le SCCHN : les participants atteints de SCCHN récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine sont éligibles.

   5. Pour le carcinome urothélial :

      • Les participants atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 [score positif combiné (CPS) ≥ 10] tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, ou les participants qui ne sont pas éligibles pour toute chimiothérapie contenant du platine, quel que soit le statut PD-L1, sont éligibles.
      • Les participants atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie progresse pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine ou dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie contenant du platine sont éligibles.
   6. Pour le mélanome : les participants atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique sont éligibles.
5. A une maladie évaluable ou mesurable pour l'évaluation de la réponse selon RECIST v1.1.
6. A une fonction organique adéquate.
7. N'a pas de comorbidités majeures existantes ou de conditions médicales qui empêcheront le traitement de l'avis de l'investigateur.
8. Saturation initiale en oxygène du sang dans l'air ambiant > 95 %
9. Résolution au grade ≤ 1 par le National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 4.03 de tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antitumoral antérieur dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie.

10. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
11. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir une dose d'ADXS-NEO. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Un participant masculin est éligible pour participer s'il accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
13. Fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai, y compris la biopsie obligatoire des lésions accessibles pendant le dépistage (parties A, B et C) et la biopsie obligatoire pendant le traitement (parties A et B ; s'il n'y a pas de résolution complète des lésions et si le le risque de sécurité pour la biopsie reste acceptable).

Exclusion:

1. A une tumeur nouvellement diagnostiquée et une option de traitement curatif ou une thérapie approuvée est disponible.
2. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), qu'ils n'aient aucune preuve de nouvelle ou d'élargissement métastases cérébrales et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose d'ADXS-NEO (partie A) ou de pembrolizumab (partie B et partie C). Si un participant ne répond pas à ces critères, le participant peut être éligible après discussion et accord entre le commanditaire et l'investigateur en fonction du cas spécifique du participant.
3. Toute maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou antécédents de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des participants atteints de vitiligo de grade ≤ 2 ou d'asthme/atopie infantile résolu ou de dermatite non compliquée.
4. Antécédents de diverticulite active récente (au cours des 12 derniers mois), d'ulcère peptique symptomatique, de colite, de maladie intestinale inflammatoire ou de toute maladie gastro-intestinale qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur, poserait un risque pour la sécurité des participants.
5. Antécédents d'autre malignité active pendant <2 ans avant l'inscription. Le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif ou qui est considéré par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive est autorisé.

6. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents ou signes d'arythmies cliniquement significatives (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie/flutter auriculaire, fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré et maladie du sinus).

      Exception : les participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'inscription sont éligibles. La fibrillation auriculaire contrôlée est définie comme une fibrillation auriculaire sans réponse ventriculaire qui ne nécessite aucun changement de médicament/dosage ou l'ajout d'un nouveau médicament ou une hospitalisation dans les 30 jours précédant l'inscription.

   2. Antécédents de syndromes coronariens aigus (par exemple, infarctus du myocarde et angor instable) et / ou d'angioplastie coronarienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
   3. Antécédents ou signes d'insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ II, tels que définis par la New York Heart Association (NYHA).
   4. Hypertension chronique (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur).
   5. Participants avec défibrillateurs intra-cardiaques.
   6. Morphologie valvulaire cardiaque anormale (Grade ≥2). Les participants présentant des anomalies de grade 1 peuvent être inscrits à l'étude. Les participants présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas participer à l'étude. Antécédents de thrombose artérielle (par exemple, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) au cours des 3 derniers mois.
7. Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
8. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la ou les visites de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Infection active nécessitant un traitement systémique ou dépendante ou recevant actuellement des antibiotiques qui ne peuvent pas être interrompus avant le dosage. (REMARQUE : les participants qui arrêtent un antibiotique avant le dosage doivent attendre au moins 5 demi-vies après la dernière dose d'antibiotique avant de recevoir ADXS-NEO (Partie A) ou pembrolizumab (Partie B et Partie C).
10. Traitement avec des modulateurs immunitaires, y compris, mais sans s'y limiter, une dose immunosuppressive chronique de corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), de cyclosporine ou de tacrolimus dans les 4 semaines précédant l'inscription. Si le participant recevait des corticostéroïdes, la réduction progressive ou l'arrêt doit être terminé au moins 1 semaine avant la première dose d'ADXS-NEO (Partie A) ou de pembrolizumab (Partie B et Partie C). Les corticoïdes topiques occasionnels et/ou les corticoïdes inhalés sont autorisés pour une équivalence de dose ≤ 10 mg de prednisone par voie orale par semaine.
11. Allergie connue à l'un des composants de la ou des formulations de traitement à l'étude.
12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou hépatite C (par exemple, détection de l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [ARN du VHC] [qualitatif]).
14. Dispositif(s) médical(s) implanté(s) qui présentent un risque élevé de colonisation et/ou qui ne peuvent pas être retirés facilement (par exemple, prothèses articulaires, valves cardiaques artificielles, stimulateurs cardiaques, défibrillateurs, vis orthopédiques, plaque(s) métallique(s), greffe[s] osseuse(s) ], ou autre(s) implant(s)). REMARQUE : Les dispositifs et prothèses plus courants, notamment les stents artériels et veineux, les implants dentaires et mammaires, les cathéters urinaires et les dispositifs d'accès veineux (par exemple, Port-a-Cath ou Mediport) sont autorisés. Le commanditaire doit être contacté avant de consentir à tout participant qui a tout autre dispositif et/ou implant.
15. Contre-indication (c.-à-d. sensibilité/allergie documentée) au triméthoprime/sulfaméthoxazole et à l'ampicilline.
16. Contre-indication aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

17. De l'avis de l'investigateur, le participant a une maladie évoluant rapidement, OU a une espérance de vie <6 mois, OU serait incapable de recevoir au moins une dose d'ADXS-NEO.

    Traitement antérieur/concomitant

18. Anticorps monoclonal ou thérapie biologique dans les 5 demi-vies ou 28 jours, selon la période la plus courte, avant la première dose d'ADXS-NEO (Partie A) ou de pembrolizumab (Partie B et Partie C). Les participants sous traitement par pembrolizumab au moment du dépistage (Partie B) peuvent continuer le pembrolizumab sans la période de sevrage mentionnée ci-dessus s'ils sont stables.
19. A reçu une chimiothérapie anticancéreuse, un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative pour la douleur liée à la maladie en consultation avec le moniteur médical du commanditaire) dans les 3 semaines suivant la première dose d'ADXS-NEO (Partie A) ou de pembrolizumab (Partie B et Partie C).
20. En raison d'une interaction possible entre Lm atténué et l'inhibiteur des phosphoinositides 3-kinases (PI3K) (peut être directement impliqué dans la régulation de la production de TNFα et améliorer la virulence de Lm), les participants recevant un PI3K ou un inhibiteur du TNFα dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou sont censés recevoir de tels agents à tout moment pendant la période de traitement, sont exclus.
21. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose d'ADXS-NEO (Partie A) ou de pembrolizumab (Partie B et Partie C).

22. Chirurgie majeure, y compris la chirurgie pour un nouvel implant artificiel et/ou dispositif médical, qui est autorisée par le protocole, dans les 6 semaines précédant le début de l'ADXS-NEO (Partie A) ou du pembrolizumab (Partie B et Partie C). REMARQUE : Toutes les toxicités et/ou complications doivent avoir récupéré au niveau de référence ou au grade 1 avant le début du traitement de l'étude. Consultez le commanditaire avant d'inscrire des participants qui ont récemment subi une intervention chirurgicale majeure ou qui ont un nouvel implant artificiel et/ou des dispositifs.

    Expérience d'étude clinique antérieure / simultanée

23. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 3 semaines suivant l'inscription.