Studie ADXS-NEO exprimující personalizované nádorové antigeny (NEO)

Zařazení:

1. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
2. Screeningová biopsie nádoru musí být adekvátní pro identifikaci nesynonymních somatických mutací (NSM) pomocí sekvenování celého exomu a pro rozvoj ADXS-NEO. Biopsie mohou být opakovány u účastníků, jejichž screeningové biopsie byly shledány jako nedostatečné pro rozvoj ADXS-NEO. Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je obecně nedostatečná.

3. Populace účastníků pro část A (monoterapie ADXS-NEO) je následující:

   1. Histologická nebo cytologická diagnóza metastatického kolorektálního karcinomu (CRC) s výjimkou známých subtypů s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI), metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (SCCHN) nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), které progredovaly nebo se staly netolerantními vůči standardní léčbě a jejichž onemocnění může umožnit léčbu jinými dostupnými terapiemi (nebo přerušení léčby, je-li to vhodné) po dobu přibližně 12 týdnů po screeningové biopsii nádoru. Během tohoto intervalu je povolena více než jedna forma protinádorové terapie.
   2. U metastatického CRC jsou povoleny až 4 linie schválené terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně schválené protilátkové a cílené terapie. Účastníci mohou být způsobilí, pokud po projednání a schválení sponzorem obdrželi další linie terapie. Účastníci jsou vyloučeni, pokud je o nich známo, že mají nádory s vysokým MSI. Pokud není znám stav stability mikrosatelitu, účastníci jsou způsobilí. Stanovení stability mikrosatelitu pro CRC lze provést lokálním testováním na jakékoli dostupné tkáni před vstupem do studie.
   3. U metastatického SCCHN jsou povoleny až 2 linie schválené terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně schválené protilátkové terapie a imunoterapie, pokud je to vhodné. Účastníci mohou být způsobilí, pokud po projednání a schválení sponzorem obdrželi další linie terapie.
   4. U metastatického NSCLC jsou povoleny až 3 linie schválené terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně schválených protilátek, cílených látek a imunoterapie, pokud je to vhodné. Nádory obsahující skvamózní a/nebo neskvamózní histologie jsou vhodné. Nádory obsahující skvamózní a/nebo neskvamózní histologie s neuroendokrinními nebo malobuněčnými složkami mohou být způsobilé po projednání a schválení sponzorem.
   5. Předchozí expozice imunoterapii zahrnující, ale bez omezení, protilátky anti-PD1 nebo protilátky proti ligandu-1 programované smrti (PDL-1), je povolena, ale není vyžadována. Účastníci, kteří byli předtím léčeni takovými látkami, musí splňovat následující kritéria: (a) Úplné vymizení nežádoucích příhod souvisejících s inhibitorem kontrolního bodu a žádná léčba těchto nežádoucích příhod alespoň 3 týdny před první infuzí ADXS-NEO; a (b) bez anamnézy závažných imunitních nežádoucích příhod (irAE) z předchozí expozice inhibitorům kontrolních bodů. Závažné irAEs jsou definovány jako jakákoliv Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) Toxicita 4. stupně vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo toxicita 3. stupně vyžadující léčbu kortikosteroidy (více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu delší než 12 týdnů.

4. Populace účastníků pro část B a část C (ADXS-NEO + pembrolizumab) je následující:

   1. Histologická nebo cytologická diagnostika NSCLC, SCCHN, uroteliálního karcinomu nebo melanomu.
   2. Účastník dostal a poté progredoval nebo netoleroval až 3 linie předchozí terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně schválené chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie a terapie protilátkami, pokud je to vhodné. Účastníci, kteří absolvovali >3 linie předchozí terapie, mohou být způsobilí po projednání a schválení sponzorem.
   3. Pro NSCLC: Způsobilí jsou účastníci s metastatickým NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1 (skóre podílu nádoru [TPS] ≥1 %), jak bylo stanoveno testem schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), s progresí onemocnění na nebo po obsahu platiny chemoterapie. U účastníků s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (EGFR) nebo aberacemi genomového tumoru kinázy anaplastického lymfomu (ALK) by mělo dojít k progresi onemocnění při léčbě těchto aberací schválené FDA před zařazením.
   4. Pro SCCHN: způsobilí jsou účastníci s rekurentním nebo metastatickým SCCHN s progresí onemocnění na chemoterapii obsahující platinu nebo po ní.

   5. Pro uroteliální karcinom:

      • Účastníci s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem, kteří nejsou způsobilí pro chemoterapii obsahující cisplatinu a jejichž nádory exprimují PD-L1 [kombinované pozitivní skóre (CPS) ≥10], jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, nebo účastníci, kteří nejsou způsobilí pro jakákoli chemoterapie obsahující platinu bez ohledu na stav PD-L1 je vhodná.
      • Způsobilí jsou účastníci s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po chemoterapii obsahující platinu nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě chemoterapií obsahující platinu.
   6. Pro melanom: způsobilí jsou účastníci s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem.
5. Má vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění pro hodnocení odpovědi podle RECIST v1.1.
6. Má dostatečnou orgánovou funkci.
7. Nemá žádné závažné existující komorbidity nebo zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího bránily terapii.
8. Základní saturace krve kyslíkem na vzduchu v místnosti > 95 %
9. Vyhodnocení všech klinicky významných toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤1 podle National Cancer Institute (NCI) CTCAE, verze 4.03, během 3 týdnů od první dávky studijní léčby s výjimkou alopecie.

10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci během období studijní léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním jakékoli dávky ADXS-NEO. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Mužský účastník je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období studijní léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
13. Poskytněte písemný informovaný souhlas se zkouškou včetně povinné biopsie přístupných lézí během screeningu (části A, B a C) a povinné biopsie během léčby (části A a B; pokud nedojde k úplnému vyřešení lézí a pokud bezpečnostní riziko pro biopsii zůstává přijatelné).

Vyloučení:

1. Má nově diagnostikovaný nádor a je k dispozici možnost kurativní léčby nebo schválená terapie.
2. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před první dávkou ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a část C). Pokud účastník nesplňuje tato kritéria, může být způsobilý po diskusi a dohodě mezi sponzorem a řešitelem na základě konkrétního případu účastníka.
3. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou účastníků s vitiligem stupně ≤2 nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií nebo nekomplikovanou dermatitidou.
4. Anamnéza nedávno (během předchozích 12 měsíců) aktivní divertikulitidy, symptomatického peptického vředu, kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo jakýchkoli gastrointestinálních onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího a lékaře sponzora představovaly riziko pro bezpečnost účastníka.
5. Anamnéza jiné aktivní malignity < 2 roky před zařazením. Povoluje se bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina, která prošla potenciálně kurativní terapií nebo je podle zkoušejícího u nich nízké riziko recidivy.

6. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza nebo známky klinicky významných arytmií (ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie, supraventrikulární tachykardie, síňová tachykardie/flutter, fibrilace síní s rychlou komorovou odpovědí, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně a syndrom nemocného sinu).

      Výjimka: Způsobilí jsou účastníci s kontrolovanou fibrilací síní déle než 30 dní před zařazením. Kontrolovaná fibrilace síní je definována jako fibrilace síní bez ventrikulární odpovědi, která nevyžaduje žádnou změnu v medikaci/dávkování nebo přidání nové medikace nebo přijetí do nemocnice během 30 dnů před zařazením do studie.

   2. Anamnéza akutních koronárních syndromů (např. infarkt myokardu a nestabilní angina pectoris) a/nebo koronární angioplastika během 6 měsíců před zařazením.
   3. Anamnéza nebo důkaz městnavého srdečního selhání třídy ≥II podle definice New York Heart Association (NYHA).
   4. Chronická hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >140 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou).
   5. Účastníci s intrakardiálními defibrilátory.
   6. Abnormální morfologie srdeční chlopně (stupeň ≥2). Do studie mohou být zařazeni účastníci s abnormalitami stupně 1. Účastníci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie. Arteriální trombóza v anamnéze (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) v posledních 3 měsících.
7. Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
8. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou (návštěvami) do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo je závislá na antibiotikách nebo v současné době užívá antibiotika, která nelze před podáním dávky přerušit. (POZNÁMKA: Účastníci, kteří přeruší antibiotikum před podáním dávky, musí počkat alespoň 5 poločasů po poslední dávce antibiotika, než dostanou ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumab (část B a část C).
10. Léčba imunomodulátory včetně, ale bez omezení, chronické imunosupresivní dávky kortikosteroidu (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu), cyklosporinu nebo takrolimu během 4 týdnů před zařazením. Pokud účastník dostával kortikosteroidy, snižování nebo vysazování musí být dokončeno alespoň 1 týden před první dávkou ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a část C). Příležitostné topické kortikosteroidy a/nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny pro ekvivalentní dávky ≤10 mg prednisonu užívaného perorálně týdně.
11. Známá alergie na kteroukoli složku studovaného léčivého přípravku (formulací).
12. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV).
13. Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV RNA] [kvalitativní]).
14. Implantované zdravotnické prostředky, které představují vysoké riziko kolonizace a/nebo je nelze snadno odstranit (např. protetické klouby, umělé srdeční chlopně, kardiostimulátory, defibrilátory, ortopedické šrouby, kovové dlahy, kostní štěpy ] nebo jiné implantáty). POZNÁMKA: Jsou povolena běžnější zařízení a protetika, která zahrnují arteriální a žilní stenty, zubní a prsní implantáty, močové katétry a zařízení pro žilní přístup (např. Port-a-Cath nebo Mediport). Před udělením souhlasu s jakýmkoliv účastníkem, který má jakékoli jiné zařízení a/nebo implantát, musí být kontaktován sponzor.
15. Kontraindikace (tj. dokumentovaná citlivost/alergie) na trimethoprim/sulfamethoxazol a ampicilin.
16. Kontraindikace nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID).

17. Podle názoru zkoušejícího má účastník rychle progredující onemocnění, NEBO má očekávanou délku života < 6 měsíců, NEBO by nebyl schopen dostat alespoň jednu dávku ADXS-NEO.

    Předcházející/souběžná terapie

18. Monoklonální protilátka nebo biologická léčba během 5 poločasů nebo 28 dnů, podle toho, co je kratší, před první dávkou ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a část C). Účastníci podstupující terapii pembrolizumabem v době screeningu (část B) mohou pokračovat v pembrolizumabu bez výše uvedeného vymývacího období, pokud jsou stabilní.
19. podstoupila protinádorovou chemoterapii, chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii (kromě paliativní radiační terapie bolesti související s onemocněním po konzultaci s lékařským monitorem sponzora) během 3 týdnů od první dávky ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a Část C).
20. Vzhledem k možné interakci mezi atenuovaným Lm a inhibitorem fosfoinositid 3-kináz (PI3K) (může se přímo podílet na regulaci produkce TNFα a zvyšovat virulenci Lm), účastníci užívající inhibitor PI3K nebo TNFα do 3 týdnů od první dávky studijní léčby, nebo se očekává, že budou takové látky dostávat kdykoli během období léčby, jsou vyloučeny.
21. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a část C).

22. Velká operace, včetně operace nového umělého implantátu a/nebo zdravotnického prostředku, která je povolena protokolem, do 6 týdnů před zahájením léčby ADXS-NEO (část A) nebo pembrolizumabu (část B a část C). POZNÁMKA: Všechny toxicity a/nebo komplikace se musí vrátit na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 před zahájením studijní léčby. Před registrací účastníků, kteří nedávno podstoupili velkou operaci nebo mají nový umělý implantát a/nebo zařízení, se poraďte se sponzorem.

    Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

23. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 3 týdnů od zařazení.