En undersøgelse af ADXS-NEO, der udtrykker personlige tumorantigener (NEO)

Inkludering:

1. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
2. Screening af tumorbiopsi skal være tilstrækkelig til identifikation af ikke-synonyme somatiske mutationer (NSM'er) ved hel exome-sekventering og til udvikling af ADXS-NEO. Biopsier kan gentages for deltagere, hvis screeningsbiopsier viser sig at være utilstrækkelige til udviklingen af ​​ADXS-NEO. Biopsi skal være excisional, incisional eller kernenål. Finnålsaspiration er generelt utilstrækkelig.

3. Deltagerpopulationen for del A (ADXS-NEO monoterapi) er som følger:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnose af metastatisk kolorektal cancer (CRC) med undtagelse af kendte mikrosatellit-instabilitet (MSI)-høje subtyper, metastatisk planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN) eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der har udviklet sig eller er blevet intolerante over for standardbehandling, og hvis sygdom kan tillade behandling med andre tilgængelige behandlinger (eller en behandlingspause, hvis det er relevant) i op til ca. 12 uger efter screeningtumorbiopsi. Mere end én form for antitumorterapi er tilladt i dette interval.
   2. For metastatisk CRC er op til 4 linjer med godkendt terapi i avanceret eller metastatisk indstilling tilladt, inklusive godkendt antistof- og målrettet behandling. Deltagere kan være berettigede, hvis de har modtaget yderligere terapilinjer efter diskussion med og godkendelse af sponsoren. Deltagere udelukkes, hvis de vides at have MSI-høje tumorer. Hvis status for mikrosatellitstabilitet ikke er kendt, er deltagere berettigede. Bestemmelsen af ​​mikrosatellitstabilitet for CRC kan foretages ved lokal testning på ethvert tilgængeligt væv før undersøgelsens start.
   3. For metastatisk SCCHN er op til 2 linjer med godkendt behandling i avanceret eller metastatisk indstilling tilladt, inklusive godkendt antistofterapi og immunterapi, hvis det er kvalificeret. Deltagere kan være berettigede, hvis de har modtaget yderligere terapilinjer efter diskussion med og godkendelse af sponsoren.
   4. For metastatisk NSCLC tillades op til 3 linjer med godkendt behandling i avanceret eller metastatisk indstilling, inklusive godkendte antistoffer, målrettede midler og immunterapi, hvis det er kvalificeret. Tumorer, der huser pladeepitel- og/eller ikke-pladeepitelhistologier, er kvalificerede. Tumorer, der huser pladeepitel- og/eller ikke-pladeepitel-histologier med neuroendokrine eller småcellekomponenter, kan være kvalificerede efter diskussion med og godkendelse af sponsoren.
   5. Forudgående eksponering for immunterapi, herunder, men ikke begrænset til, anti-PD1 eller anti-Programmeret dødsligand-1 (PDL-1) antistoffer er tilladt, men ikke påkrævet. Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med sådanne midler, skal opfylde følgende kriterier: (a) Fuld opløsning af tidligere checkpoint-hæmmer-relaterede bivirkninger og ingen behandling for disse bivirkninger i mindst 3 uger før den første infusion af ADXS-NEO; og (b) ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger (irAE) fra tidligere eksponering for checkpoint-hæmmere. Alvorlige irAE'er defineres som ethvert almindeligt terminologisk kriterium for bivirkninger (CTCAE) Grad 4 toksicitet, der kræver behandling med kortikosteroider eller grad 3 toksicitet, der kræver kortikosteroidbehandling (større end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) i mere end 12 uger.

4. Deltagerpopulationen for del B og del C (ADXS-NEO + pembrolizumab) er som følger:

   1. Histologisk eller cytologisk diagnose af NSCLC, SCCHN, urotelialt karcinom eller melanom.
   2. Deltageren har modtaget og derefter udviklet sig eller været intolerant over for op til 3 linjers tidligere terapi i avanceret eller metastatisk indstilling, inklusive godkendt kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og antistofterapi, hvis dette er kvalificeret. Deltagere, der har modtaget >3 linjers tidligere terapi, kan være berettigede efter diskussion med og godkendelse af sponsoren.
   3. For NSCLC: Deltagere med metastatisk NSCLC, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (tumorandelsscore [TPS] ≥1%) som bestemt af en Food and Drug Administration (FDA)-godkendt test er kvalificerede, med sygdomsprogression på eller efter platinholdig kemoterapi. Deltagere med estimeret glomerulær filtrationshastighed (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomiske tumorafvigelser bør have sygdomsprogression på FDA-godkendt behandling for disse afvigelser før tilmelding.
   4. For SCCHN: deltagere med tilbagevendende eller metastatisk SCCHN med sygdomsprogression på eller efter platinholdig kemoterapi er kvalificerede.

   5. For urotelialt karcinom:

      • Deltagere med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, som ikke er berettiget til cisplatin-holdig kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥10] som bestemt af en FDA-godkendt test, eller deltagere, der ikke er kvalificerede til enhver platinholdig kemoterapi uanset PD-L1-status er berettiget.
      • Deltagere med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, som har sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinholdig kemoterapi, er kvalificerede.
   6. For melanom: deltagere med inoperabelt eller metastatisk melanom er kvalificerede.
5. Har evaluerbar eller målbar sygdom til responsvurdering i henhold til RECIST v1.1.
6. Har tilstrækkelig organfunktion.
7. Har ingen væsentlige eksisterende komorbiditeter eller medicinske tilstande, der vil udelukke terapi efter investigatorens opfattelse.
8. Baseline blodiltmætning på rumluft på > 95 %
9. Opløsning til grad ≤1 af National Cancer Institute (NCI) CTCAE, Version 4.03 af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere antitumorbehandling inden for 3 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen undtagen alopeci.

10. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får en dosis ADXS-NEO. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
12. En mandlig deltager er berettiget til at deltage, hvis han accepterer at følge præventionsvejledningen under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Giv skriftligt informeret samtykke til forsøget, herunder obligatorisk biopsi af tilgængelige læsioner under screening (del A, B og C) og obligatorisk biopsi under behandling (del A og B; hvis der ikke er nogen fuldstændig opløsning af læsionerne, og hvis sikkerhedsrisikoen for biopsi forbliver acceptabel).

Undtagelse:

1. Har en nydiagnosticeret tumor og en helbredende behandlingsmulighed eller godkendt terapi er tilgængelig.
2. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før første dosis ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Hvis en deltager ikke opfylder disse kriterier, kan deltageren være berettiget efter diskussion og aftale mellem sponsoren og efterforskeren baseret på deltagerens specifikke sag.
3. Enhver aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, eller historie med et syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen for deltagere med grad ≤2 vitiligo eller løst astma/atopi eller ukompliceret dermatitis.
4. Anamnese med for nylig (inden for de foregående 12 måneder) aktiv divertikulitis, symptomatisk mavesår, colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller andre gastrointestinale sygdomme, som efter undersøgelseslederens og sponsorens medicinske monitor ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed.
5. Anamnese med anden aktiv malignitet i < 2 år før indskrivning. Basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller in situ-kræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller af investigator føles at have lav risiko for tilbagefald er tilladt.

6. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   1. Anamnese eller tegn på klinisk signifikante arytmier (ventrikulær fibrillation, ventrikulær takykardi, supraventrikulær takykardi, atriel takykardi/fladder, atrieflimren med hurtig ventrikulær respons, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering og sick sinus syndrome).

      Undtagelse: Deltagere med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før tilmelding er kvalificerede. Kontrolleret atrieflimren er defineret som atrieflimren uden ventrikulær respons, som ikke kræver ændring i medicin/dosis eller tilføjelse af ny medicin eller hospitalsindlæggelse inden for 30 dage før indskrivning.

   2. Anamnese med akutte koronare syndromer (f.eks. myokardieinfarkt og ustabil angina) og/eller koronar angioplastik inden for 6 måneder før indskrivning.
   3. Anamnese eller tegn på kongestiv hjertesvigt klasse ≥II som defineret af New York Heart Association (NYHA).
   4. Kronisk hypertension (defineret som et systolisk blodtryk >140 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk >90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi).
   5. Deltagere med intra-hjertedefibrillatorer.
   6. Unormal hjerteklapmorfologi (grad ≥2). Deltagere med grad 1 abnormiteter kan optages på undersøgelse. Deltagere med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen. Anamnese med arteriel trombose (f.eks. slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) inden for de seneste 3 måneder.
7. Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
8. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget/-besøgene indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller er afhængig af eller i øjeblikket modtager antibiotika, som ikke kan seponeres før dosering. (BEMÆRK: Deltagere, der ophører med et antibiotikum før dosering, skal vente mindst 5 halveringstider efter den sidste dosis antibiotika, før de får ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).
10. Behandling med immunmodulatorer, herunder, men ikke begrænset til, kronisk immunsuppressiv dosis af kortikosteroid (>10 mg/dag af prednison eller tilsvarende), cyclosporin eller tacrolimus inden for 4 uger før optagelse. Hvis deltageren fik kortikosteroider, skal nedtrapning eller seponering afsluttes mindst 1 uge før den første dosis af ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Lejlighedsvis topikale kortikosteroider og/eller inhalerede kortikosteroider er tilladt for en dosisækvivalens på ≤10 mg prednison indtaget oralt om ugen.
11. Kendt allergi over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlingsformuleringen(-erne).
12. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV).
13. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. Hepatitis C virus ribonukleinsyre [HCV RNA] [kvalitativ] er påvist).
14. Implanteret medicinsk udstyr, der udgør en høj risiko for kolonisering og/eller ikke let kan fjernes (f.eks. proteser, kunstige hjerteklapper, pacemakere, defibrillatorer, ortopædiske skruer, metalplader, knogletransplantater ] eller andre implantater). BEMÆRK: Mere almindelige anordninger og proteser, der inkluderer arterielle og venøse stents, tand- og brystimplantater, urinkatetre og veneadgangsanordninger (f.eks. Port-a-Cath eller Mediport) er tilladt. Sponsoren skal kontaktes, før der gives samtykke til enhver deltager, der har en anden enhed og/eller implantat.
15. Kontraindikation (dvs. dokumenteret følsomhed/allergi) over for trimethoprim/sulfamethoxazol og ampicillin.
16. Kontraindikation til ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).

17. Efter investigatorens opfattelse har deltageren hurtigt fremadskridende sygdom, ELLER har en forventet levetid på <6 måneder, ELLER ville ikke være i stand til at modtage mindst én dosis ADXS-NEO.

    Forudgående/Samtidig terapi

18. Monoklonalt antistof eller biologisk behandling inden for 5 halveringstider eller 28 dage, alt efter hvad der er kortere, før første dosis af ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). Deltagere, der gennemgår behandling med pembrolizumab på tidspunktet for screening (del B), kan fortsætte med pembrolizumab uden den ovennævnte udvaskningsperiode, hvis de er stabile.
19. Modtog anticancer kemoterapi, kirurgisk behandling og/eller strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling for sygdomsrelateret smerte i samråd med sponsorens medicinske monitor) inden for 3 uger efter første dosis ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).
20. På grund af en mulig interaktion mellem svækket Lm og phosphoinositid 3-kinaser (PI3K) hæmmer (kan være direkte involveret i regulering af TNFα-produktion og øge Lm-virulens), modtager deltagere en PI3K- eller TNFα-hæmmer inden for 3 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling, eller forventes at modtage sådanne midler på et hvilket som helst tidspunkt i behandlingsperioden, er udelukket.
21. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C).

22. Større operation, herunder operation for et nyt kunstigt implantat og/eller medicinsk udstyr, som er tilladt i henhold til protokollen, inden for 6 uger før påbegyndelse af ADXS-NEO (del A) eller pembrolizumab (del B og del C). BEMÆRK: Alle toksiciteter og/eller komplikationer skal være restitueret til baseline eller grad 1 før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Rådfør dig med sponsoren, før du tilmelder deltagere, som for nylig har gennemgået en større operation, eller som har et nyt kunstigt implantat og/eller enheder.

    Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

23. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 3 uger efter tilmelding.