一项剂量递增研究，以调查 GSK525762 加曲美替尼在实体瘤受试者中的安全性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和临床活性

纳入标准：

• 提供书面知情同意书。
• 签署知情同意书时年满 18 岁的男性和女性。
• 组织学或细胞学证实诊断为以下之一；第 1 部分剂量递增队列：具有任何突变状态的晚期（转移性或不可切除的）SCLC，或证明 Harvey 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（HRAS）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变的任何实体恶性肿瘤，或神经母细胞瘤 RAS 病毒 (v-ras) 致癌基因同系物 (NRAS)；第 1 部分剂量扩展（PD 队列[s]）和第 2 部分：具有任何突变状态的晚期（转移性或不可切除的）SCLC，或结肠或直肠腺癌，或 NSCLC 或胰腺腺癌，所有这些都必须证明HRAS、KRAS 或 NRAS 中的激活突变；第 2 部分“篮子”队列：显示 Ras 通路激活（包括但不限于激活 BRAF/HRAS/KRAS/NRAS 突变、失活神经纤维蛋白 (NF1) 突变或 Ras 通路证据）的晚期（转移性或不可切除的）实体恶性肿瘤通过基因表达分析激活）。
• 对至少 1 种先前的治疗没有反应或在之后进展的疾病，或者没有普遍接受的标准治疗（剂量递增队列和可选的“篮子”队列）。
• 第 1 部分中的可测量疾病，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 的可测量疾病是推荐的，但不是必需的。 参加第 2 部分的受试者必须根据 RECIST v1.1 证明可测量的疾病。
• 仅限 PD 扩展受试者：受试者必须同意给药前和治疗中的肿瘤活检以及额外的样本采集程序。
• 所有先前的治疗相关毒性必须是美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v4 <= 1 级（脱发 [任何级别允许] 除外）和周围神经病变（<= 2 级允许）放映时间。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
• 必须具有由以下值定义的足够器官功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1.5 x 10^9/升 (L)；血红蛋白 >=9 克每分升 (g/dL) 需要输血或生长因子的受试者需要证明 9 g/dL 的血红蛋白稳定 7 天；血小板 >=100 x 10^9/L；凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) <=1.5 x 正常上限 (ULN)；白蛋白 >=2.5 克/分升；总胆红素 <=1.5 x ULN；天冬氨酸转氨酶 (AST) <=2.5 x ULN；丙氨酸转氨酶 (ALT) <=2.5 x ULN 或 <5 x ULN；估计肾小球滤过率 >=50 毫升 (mL)/分钟/1.73 m^2；射血分数 >= 正常下限 (LLN)；肌钙蛋白 <=ULN
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 符合以下条件的女性受试者有资格参与： 无生育潜力；有生育能力并同意从筛查妊娠试验开始到最后一剂研究治疗后至少 7 个月使用其中一种避孕方法；所有有生育能力的女性受试者在接受首次研究治疗之前的血清妊娠试验必须≤7 天；哺乳期女性受试者必须在第一次研究治疗之前停止哺乳，并且必须在整个治疗期间和 GSK525762/trametinib 的 5 个半衰期或最后一次给药后至少 28 天（以较长者为准）停止哺乳研究治疗。
• 有育龄女性伴侣的男性受试者必须同意从研究治疗的第一剂开始和研究治疗的最后一剂后至少 16 周内遵守生殖指南。

排除标准：

• 原发性中枢神经系统恶性肿瘤或与人类免疫缺陷病毒（HIV）或实体器官移植相关的恶性肿瘤。
• 先前使用任何 BET 抑制剂治疗。
• 最近的既往治疗，定义如下：在 GSK525762 和曲美替尼首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内的任何非生物抗癌药物（研究或批准的）； GSK525762 和曲美替尼首次给药前 42 天内任何亚硝基脲或丝裂霉素 C；在 GSK525762 和曲美替尼首次给药前 28 天内使用任何生物抗癌剂；在 GSK525762 和曲美替尼首次给药前 14 天内进行过任何放疗或在 28 天内进行过大手术。
• 在 GSK525762 和曲美替尼首次给药前，必须停用治疗剂量的抗凝药（例如华法林、肝素），并且必须使凝血参数正常化。 允许使用低剂量（预防性）低分子量肝素或其他抗凝剂。
• 在使用 GSK525762 和曲美替尼治疗期间当前或计划使用禁用药物。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或未代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病、心脏病或临床上显着的出血事件）。 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗（除了恶性肿瘤）状况、精神障碍或其他可能干扰受试者安全的状况，获得知情同意或研究程序的依从性，研究者认为。
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫。 有中枢神经系统 (CNS) 受累病史的受试者只要满足以下所有要求即可入组：刀或等同物]);自中枢神经系统定向治疗后至少已过去 28 天； CNS 导向治疗的所有症状和 AE 必须已解决至 <= 1 级；病变稳定性必须通过间隔至少 28 天的连续成像来证明；如果受试者继续服用皮质类固醇，则剂量必须在研究第 1 天之前的 28 天间隔内稳定或减少；从研究第 1 天之前的 14 天到治疗结束，受试者未接受任何酶诱导抗惊厥药 (EIAC)。
• 有以下任何一项证据的心脏异常： 基线 QTcF 间期 >450 毫秒 (msec)；有临床意义的传导异常或心律失常；存在心脏起搏器或除颤器，并进行起搏心室节律限制心电图分析；纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据；过去 3 个月内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗死）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史。 不允许有需要持续抗血栓治疗（例如氯吡格雷、普拉格雷）支架置入史的受试者参加。
• 当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石、肝转移或根据研究者评估的其他稳定慢性肝病除外）。
• 在筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或阳性丙型肝炎抗体检测结果。
• 已知 HIV 感染史或筛查时 HIV 检测呈阳性。
• 任何已知的对 GSK525762 或曲美替尼的严重立即或延迟超敏反应，或对与研究药物化学相关的药物的异质性。
• 在过去 6 个月内有已知出血性疾病病史或有临床意义（由研究者和医学监测员判断）出血（例如胃肠道、神经系统、肺）病史的受试者。
• 视网膜静脉阻塞史。
• 肺炎或间质性肺病史。
• 任何可能改变口服药物吸收的具有临床意义的胃肠道异常（例如，吸收不良综合征）。