Um estudo de escalonamento de dose para investigar a segurança, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e atividade clínica de GSK525762 mais trametinibe em indivíduos com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito fornecido.
• Homens e mulheres com 18 anos ou mais, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de um dos seguintes; Coortes de escalonamento de dose da Parte 1: SCLC avançado (metastático ou não ressecável) com qualquer estado mutacional ou qualquer malignidade sólida que demonstre uma mutação ativadora no homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Harvey (HRAS), homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten (KRAS), ou homólogo de oncogene (NRAS) viral de neuroblastoma RAS (v-ras); Expansão da dose da parte 1 (coorte[s] de DP) e parte 2: SCLC avançado (metastático ou irressecável) com qualquer estado mutacional, ou adenocarcinoma do cólon ou reto, ou NSCLC ou adenocarcinoma do pâncreas, todos os quais devem demonstrar uma mutação ativadora em HRAS, KRAS ou NRAS; Parte 2 "basket" coorte: Malignidade sólida avançada (metastática ou não ressecável) que demonstra ativação da via Ras (incluindo, entre outros, ativação da mutação BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, mutação inativadora da neurofibromina (NF1) ou evidência da via Ras ativação por análise de expressão gênica).
• Doença que não respondeu ou progrediu após pelo menos 1 linha anterior de terapia ou não tem terapia padrão geralmente aceita (somente coortes de escalonamento de dose e coorte "cesta" opcional).
• Doença mensurável durante a parte 1, doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1 é recomendada, mas não obrigatória. Os indivíduos inscritos na parte 2 devem demonstrar doença mensurável por RECIST v1.1.
• Apenas indivíduos com expansão de PD: Os indivíduos devem consentir com biópsias tumorais pré-dosagem e durante a terapia e procedimentos adicionais de coleta de amostras.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI-CTCAE) v4 <= Grau 1 (exceto alopecia [permitida em qualquer grau]) e neuropatia periférica (permitida em <= Grau 2) em o momento da triagem.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Deve ter função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes valores: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >=1,5 x 10^9/litro (L); hemoglobina >=9 gramas por decilitro (g/dL) indivíduos que necessitaram de transfusão ou fator de crescimento precisam demonstrar hemoglobina estável por 7 dias de 9 g/dL; plaquetas >=100 x 10^9/L; tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,5 x limite superior da normalidade (LSN); albumina >=2,5 g/dL; bilirrubina total <=1,5 x LSN; aspartato transaminase (AST) <=2,5 x LSN; alanina transaminase (ALT) <=2,5 x LSN OU <5 x LSN; taxa de filtração glomerular estimada >=50 mililitros (mL)/minuto/1,73 m^2; fração de ejeção>= limite inferior da normalidade (LLN); troponina <=ULN
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela tiver: potencial para não engravidar; Potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos desde o momento do teste de triagem de gravidez até pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo; Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo <= 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; As mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 5 meias-vidas de GSK525762/trametinibe ou pelo menos 28 dias (o que for mais longo) após a última dose de estudar tratamento.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em cumprir as diretrizes reprodutivas desde a primeira dose do tratamento do estudo e por pelo menos 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Malignidade primária do sistema nervoso central ou malignidades relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou transplante de órgãos sólidos.
• Terapia prévia com qualquer inibidor de BET.
• Terapia anterior recente, definida da seguinte forma: Qualquer medicamento anti-câncer não biológico (em investigação ou aprovado) em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de GSK525762 e trametinibe; quaisquer nitrosoureas ou mitomicina C dentro de 42 dias antes da primeira dose de GSK525762 e trametinib; qualquer agente anticâncer biológico dentro de 28 dias antes da primeira dose de GSK525762 e trametinibe; qualquer radioterapia dentro de 14 dias ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de GSK525762 e trametinibe.
• A anticoagulação de dose terapêutica (por exemplo, varfarina, heparina) deve ser descontinuada e os parâmetros de coagulação devem ser normalizados antes da primeira dose de GSK525762 e trametinibe. Heparina de baixo peso molecular de baixa dose (profilática) ou outros anticoagulantes são permitidos.
• Uso atual ou planejado de um medicamento proibido durante o tratamento com GSK525762 e trametinibe.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais, cardíacas instáveis ​​ou descompensadas ou episódios de sangramento clinicamente significativos). Qualquer condição médica pré-existente grave e/ou instável (além de malignidade), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou adesão aos procedimentos do estudo, na opinião do investigador.
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. Indivíduos com histórico de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) podem ser inscritos desde que todos os seguintes requisitos sejam atendidos: Os indivíduos devem ter recebido terapia definitiva para o envolvimento do SNC (por exemplo, cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia estereotáxica [ou seja, gama faca ou equivalente]); Pelo menos 28 dias devem ter decorrido desde a terapia dirigida ao SNC; Todos os sintomas e EAs da terapia dirigida ao SNC devem ter sido resolvidos para <= Grau 1; A estabilidade da lesão deve ser demonstrada por imagens seriadas com pelo menos 28 dias de intervalo; Se o sujeito permanecer com corticosteróides, a dose deve ser estável para diminuir no intervalo de 28 dias antes do dia 1 do estudo; O sujeito não recebe nenhum anticonvulsivante indutor de enzima (EIACs) desde 14 dias antes do dia 1 do estudo até o final do tratamento.
• Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes: Intervalo QTcF basal >450 milissegundos (ms); Anormalidades ou arritmias de condução clinicamente significativas; Presença de marcapasso cardíaco ou desfibrilador com ritmo ventricular estimulado limitando a análise do ECG; Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses. Indivíduos com histórico de colocação de stent que requerem terapia antitrombótica contínua (por exemplo, clopidogrel, prasugrel) não poderão se inscrever.
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de infecção por HIV conhecida ou teste de HIV positivo na triagem.
• Qualquer reação de hipersensibilidade imediata ou tardia grave conhecida ao GSK525762 ou trametinibe, ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos em investigação.
• Indivíduos com histórico de distúrbio(s) hemorrágico(s) conhecido(s) ou histórico de hemorragia clinicamente significativa (conforme avaliado pelo investigador e pelo monitor médico) (por exemplo, GI, neurológica, pulmonar) nos últimos 6 meses.
• História de oclusão da veia retiniana.
• História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
• Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção de medicamentos orais (por exemplo, síndrome de má absorção).