고형 종양 피험자에서 GSK525762 + 트라메티닙의 안전성, 약동학(PK), 약력학(PD) 및 임상 활성을 조사하기 위한 용량 증량 연구

포함 기준:

• 서면 동의서가 제공되었습니다.
• 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세 이상의 남녀.
• 다음 중 하나에 대한 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단; 파트 1 용량 증량 코호트: Harvey 쥐 육종 바이러스 종양 유전자 동족체(HRAS), Kirsten 쥐 육종 바이러스 종양 유전자 동족체(KRAS), 또는 신경모세포종 RAS 바이러스(v-ras) 종양유전자 상동체(NRAS); 파트 1 용량 확장(PD 코호트[들]) 및 파트 2: 돌연변이 상태가 있는 진행성(전이성 또는 절제 불가능) SCLC, 결장 또는 직장의 선암종, NSCLC 또는 췌장의 선암종, 모두 입증해야 함 HRAS, KRAS 또는 NRAS의 활성화 돌연변이; 파트 2 "바구니" 코호트: Ras 경로 활성화(BRAF/HRAS/KRAS/NRAS 활성화 활성화, 신경섬유민(NF1) 돌연변이 비활성화, 또는 Ras 경로의 증거를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 입증하는 진행성(전이성 또는 절제 불가능) 고형 악성 종양 유전자 발현 분석에 의한 활성화).
• 적어도 1개의 이전 요법 라인에 반응하지 않았거나 이후에 진행된 질병, 또는 일반적으로 허용되는 표준 요법이 없는 질병(용량 증량 코호트 및 선택적 "바스켓" 코호트만).
• 파트 1 동안 측정 가능한 질병, 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전(v) 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 권장되지만 필수는 아닙니다. 파트 2에 등록된 피험자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병을 입증해야 합니다.
• PD 확장 피험자만 해당: 피험자는 투여 전 및 치료 중 종양 생검 및 추가 샘플 수집 절차에 동의해야 합니다.
• 이전의 모든 치료 관련 독성은 NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4 <=등급 1(탈모증 제외[모든 등급에서 허용]) 및 말초 신경병증(<=등급 2에서 허용)이어야 합니다. 상영시간.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 성능 상태 0~1.
• 다음 값으로 정의된 적절한 기관 기능을 가져야 합니다. 절대 호중구 수(ANC) >=1.5 x 10^9/리터(L); 헤모글로빈 >=9 g/dL 수혈 또는 성장 인자가 필요한 피험자는 7일 동안 9 g/dL의 안정적인 헤모글로빈을 입증해야 합니다. 혈소판 >=100 x 10^9/L; 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) <=1.5 x 정상 상한치(ULN); 알부민 >= 2.5g/dL; 총 빌리루빈 <=1.5 x ULN; 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) <= 2.5 x ULN; 알라닌 트랜스아미나제(ALT) <=2.5 x ULN 또는 <5 x ULN; 예상 사구체 여과율 >= 50밀리리터(mL)/분/1.73m^2; 박출률>= 정상 하한(LLN); 트로포닌 <=ULN
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.
• 여성 피험자는 다음에 해당하는 경우 참여할 자격이 있습니다. 가임 가능성이 있고 임신 테스트 스크리닝 시점부터 연구 치료제의 마지막 투여 후 최소 7개월까지 피임 방법 중 하나를 사용하는 데 동의합니다. 가임 가능성이 있는 모든 여성 피험자는 연구 치료제의 첫 투여 전 <= 7일 전에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 수유 중인 여성 피험자는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 수유를 중단해야 하며 치료 기간 내내 GSK525762/트라메티닙의 5 반감기 동안 또는 마지막 투여 후 최소 28일(둘 중 더 긴 기간) 동안 수유를 삼가야 합니다. 연구 치료.
• 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 연구 치료제의 첫 번째 용량부터 연구 치료제의 마지막 용량 후 최소 16주 동안 생식 지침을 준수하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 중추신경계의 원발성 악성종양 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 고형 장기 이식과 관련된 악성종양.
• 임의의 BET 억제제를 사용한 선행 요법.
• 다음과 같이 정의된 최근 이전 요법: GSK525762 및 트라메티닙의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 모든 비생물학적 항암제(연구 또는 승인); GSK525762 및 트라메티닙의 첫 투여 전 42일 이내에 임의의 니트로소우레아 또는 미토마이신 C; GSK525762 및 트라메티닙의 첫 투여 전 28일 이내의 모든 생물학적 항암제; GSK525762 및 트라메티닙의 첫 투여 전 14일 이내의 모든 방사선 요법 또는 28일 이내의 대수술.
• 치료용 항응고제(예: 와파린, 헤파린)를 중단해야 하며 GSK525762 및 트라메티닙의 첫 번째 투여 전에 응고 매개변수를 정상화해야 합니다. 저용량(예방적) 저분자량 헤파린 또는 기타 항응고제가 허용됩니다.
• GSK525762 및 트라메티닙으로 치료하는 동안 금지된 약물의 현재 또는 계획된 사용.
• 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 증거(예: 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기, 간, 신장, 심장 질환 또는 임상적으로 유의한 출혈 에피소드). 심각하고/하거나 불안정한 기존 의학적 상태(악성 제외), 정신 장애 또는 피험자의 안전을 방해할 수 있는 기타 상태, 정보에 입각한 동의 또는 조사자의 의견에 따른 연구 절차 준수.
• 증상이 있거나 치료되지 않은 연수막 또는 뇌 전이 또는 척수 압박. 중추신경계(CNS) 침범 병력이 있는 피험자는 다음 요구 사항이 모두 충족되는 한 등록할 수 있습니다. 피험자는 CNS 침범에 대한 확실한 치료(예: 수술, 방사선 요법 또는 정위 방사선 수술[즉, 감마 나이프 또는 이에 상응하는 것]); CNS 지시 요법 이후 최소 28일이 경과해야 합니다. CNS 지시 요법으로부터의 모든 증상 및 AE는 <=등급 1로 해결되어야 하고; 병변 안정성은 최소 28일 간격의 연속 영상으로 입증되어야 합니다. 피험자가 코르티코스테로이드를 계속 사용하는 경우, 용량은 연구 1일 전 28일 간격 동안 감소할 정도로 안정적이어야 합니다. 피험자는 연구 1일 전 14일부터 치료가 끝날 때까지 어떠한 효소 유도 항경련제(EIAC)도 받지 않습니다.
• 다음 중 하나로 입증되는 심장 이상: 기본 QTcF 간격 >450밀리초(msec); 임상적으로 유의한 전도 이상 또는 부정맥; ECG 분석을 제한하는 박동 심실 리듬이 있는 심장 박동기 또는 제세동기의 존재; 현재 >= New York Heart Association(NYHA)에서 정의한 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거; 지난 3개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 및 심근경색 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입술의 병력. 지속적인 항혈전 요법(예: 클로피도그렐, 프라수그렐)이 필요한 스텐트 배치 이력이 있는 피험자는 등록이 허용되지 않습니다.
• 현재 활동성 간 또는 담도 질환(길버트 증후군 또는 무증상 담석, 간 전이 또는 조사자 평가에 따른 안정한 만성 간 질환 제외).
• B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 존재 또는 양성 C형 간염 항체 검사 결과가 스크리닝 시 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내.
• 알려진 HIV 감염 이력 또는 스크리닝 시 양성 HIV 검사.
• GSK525762 또는 트라메티닙에 대한 심각하게 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응(들) 또는 연구용 약물과 화학적으로 관련된 약물에 대한 특이성.
• 지난 6개월 이내에 알려진 출혈 장애(들)의 병력 또는 임상적으로 유의한(조사자 및 의료 모니터에 의해 판단된) 출혈(예: GI, 신경학적, 폐)의 병력이 있는 피험자.
• 망막 정맥 폐색의 병력.
• 폐렴 또는 간질성 폐 질환의 병력.
• 경구 약물의 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상(예: 흡수장애 증후군).