Uno studio di aumento della dose per indagare la sicurezza, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di GSK525762 Plus Trametinib in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto fornito.
• Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di uno dei seguenti; Coorti di aumento della dose della Parte 1: SCLC avanzato (metastatico o non resecabile) con qualsiasi stato mutazionale o qualsiasi tumore maligno solido che dimostri una mutazione attivante in Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS), Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), o neuroblastoma RAS virale (v-ras) oncogene homolog (NRAS); Parte 1 espansione della dose (coorte[i] PD) e parte 2: SCLC avanzato (metastatico o non resecabile) con qualsiasi stato mutazionale, o adenocarcinoma del colon o del retto, o NSCLC o adenocarcinoma del pancreas, che devono tutti dimostrare una mutazione attivante in HRAS, KRAS o NRAS; Parte 2 Coorte "basket": tumore maligno solido avanzato (metastatico o non resecabile) che dimostra l'attivazione della via di Ras (incluse, ma non solo, l'attivazione della mutazione BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, mutazione inattivante della neurofibromina (NF1) o evidenza della via di Ras attivazione mediante analisi di espressione genica).
• Malattia che non ha risposto o è progredita dopo almeno 1 linea di terapia precedente o non ha una terapia standard generalmente accettata (solo coorti di aumento della dose e coorte "basket" opzionale).
• Malattia misurabile durante la parte 1, malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 è raccomandata ma non richiesta. I soggetti arruolati nella parte 2 devono dimostrare una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
• Solo soggetti con espansione PD: i soggetti devono acconsentire alle biopsie tumorali pre-dosaggio e durante la terapia e alle procedure aggiuntive di raccolta dei campioni.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) v4 <= Grado 1 (tranne l'alopecia [consentita a qualsiasi grado]) e la neuropatia periferica (consentita a <= Grado 2) a il momento della proiezione.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Deve avere una funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5 x 10^9/litro (L); emoglobina >=9 grammi per decilitro (g/dL) i soggetti che hanno richiesto trasfusioni o fattore di crescita devono dimostrare un'emoglobina stabile per 7 giorni di 9 g/dL; piastrine >=100 x 10^9/L; tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) <=1,5 x limite superiore della norma (ULN); albumina >=2,5 g/dL; bilirubina totale <=1,5 x ULN; aspartato transaminasi (AST) <=2,5 x ULN; alanina transaminasi (ALT) <=2,5 x ULN O <5 x ULN; tasso di filtrazione glomerulare stimato >=50 millilitri (mL)/minuto/1,73 m^2; frazione di eiezione>= limite inferiore della norma (LLN); troponina <=ULN
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile; potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi dal momento del test di gravidanza di screening fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo <= 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 5 emivite di GSK525762/trametinib o almeno 28 giorni (qualunque sia il periodo più lungo) dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di rispettare le linee guida sulla riproduzione dalla prima dose del trattamento in studio e per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno primario del sistema nervoso centrale o tumori maligni correlati al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al trapianto di organi solidi.
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore BET.
• Terapia precedente recente, definita come segue: qualsiasi farmaco antitumorale non biologico (sperimentale o approvato) entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga, prima della prima dose di GSK525762 e trametinib; qualsiasi nitrosourea o mitomicina C entro 42 giorni prima della prima dose di GSK525762 e trametinib; qualsiasi agente antitumorale biologico entro 28 giorni prima della prima dose di GSK525762 e trametinib; qualsiasi radioterapia entro 14 giorni o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di GSK525762 e trametinib.
• L'anticoagulazione della dose terapeutica (ad es. warfarin, eparina) deve essere interrotta e i parametri della coagulazione devono essere normalizzati prima della prima dose di GSK525762 e trametinib. Sono consentiti eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio (profilassi) o altri anticoagulanti.
• Uso attuale o pianificato di un farmaco proibito durante il trattamento con GSK525762 e trametinib.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali, cardiache instabili o non compensate o episodi di sanguinamento clinicamente significativi). Qualsiasi condizione medica preesistente grave e/o instabile (a parte la malignità), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. I soggetti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) possono essere arruolati purché siano soddisfatti tutti i seguenti requisiti: I soggetti devono aver ricevuto una terapia definitiva per il coinvolgimento del SNC (ad esempio, chirurgia, radioterapia o radiochirurgia stereotassica [ad es. coltello o equivalente]); Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dalla terapia diretta al SNC; Tutti i sintomi e gli eventi avversi della terapia diretta al SNC devono essersi risolti a <= Grado 1; La stabilità della lesione deve essere dimostrata mediante imaging seriale distanziato di almeno 28 giorni l'uno dall'altro; Se il soggetto rimane in trattamento con corticosteroidi, la dose deve essere stabile fino a diminuire per l'intervallo di 28 giorni prima del Giorno 1 dello studio; Il soggetto non riceve alcun anticonvulsivante induttore enzimatico (EIAC) da 14 giorni prima dello studio Giorno 1 fino alla fine del trattamento.
• Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti: Intervallo QTcF al basale >450 millisecondi (msec); Anomalie o aritmie di conduzione clinicamente significative; Presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore con un ritmo ventricolare stimolato che limita l'analisi dell'ECG; Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA); Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi. I soggetti con una storia di posizionamento di stent che richiedono una terapia antitrombotica in corso (ad esempio clopidogrel, prasugrel) non potranno iscriversi.
• Attuale malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Storia di infezione da HIV nota o test HIV positivo allo screening.
• Qualsiasi grave reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata a GSK525762 o trametinib, o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai farmaci sperimentali.
• - Soggetti con una storia di disturbi emorragici noti o storia di emorragia clinicamente significativa (secondo il giudizio dello sperimentatore e del monitor medico) (ad es. GI, neurologica, polmonare) negli ultimi 6 mesi.
• Storia di occlusione della vena retinica.
• Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Qualsiasi anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento dei farmaci orali (ad esempio, sindrome da malassorbimento).