Un estudio de escalada de dosis para investigar la seguridad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la actividad clínica de GSK525762 más trametinib en sujetos con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito proporcionado.
• Varones y mujeres mayores de 18 años, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes; Cohortes de escalada de dosis de la Parte 1: SCLC avanzado (metastásico o no resecable) con cualquier estado mutacional o cualquier malignidad sólida que demuestre una mutación activadora en el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Harvey (HRAS), el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS), o homólogo del oncogén (NRAS) viral (v-ras) RAS de neuroblastoma; Expansión de dosis de la parte 1 (cohorte[s] de PD) y parte 2: SCLC avanzado (metastásico o no resecable) con cualquier estado mutacional, o adenocarcinoma de colon o recto, o NSCLC o adenocarcinoma de páncreas, todos los cuales deben demostrar una mutación activadora en HRAS, KRAS o NRAS; Parte 2 "canasta" de cohortes: malignidad sólida avanzada (metastásica o no resecable) que demuestra la activación de la vía Ras (incluida, entre otras, la activación de la mutación BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, la inactivación de la mutación en neurofibromina (NF1) o evidencia de la vía Ras activación por análisis de expresión génica).
• Enfermedad que no respondió o progresó después de al menos 1 línea de terapia previa, o que no tiene una terapia estándar generalmente aceptada (cohortes de escalada de dosis y cohortes de "canasta" opcional solamente).
• Enfermedad medible durante la parte 1, se recomienda la enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1, pero no es obligatorio. Los sujetos inscritos en la parte 2 deben demostrar una enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Sujetos de expansión de DP únicamente: los sujetos deben dar su consentimiento para las biopsias tumorales previas a la dosificación y durante la terapia y los procedimientos adicionales de recolección de muestras.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v4 <= Grado 1 (excepto alopecia [permitida en cualquier grado]) y neuropatía periférica (permitida en <= Grado 2) en el momento de la proyección.
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Debe tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1,5 x 10^9/litro (L); hemoglobina >=9 gramos por decilitro (g/dL) sujetos que requirieron transfusión o factor de crecimiento deben demostrar hemoglobina estable durante 7 días de 9 g/dL; plaquetas >=100 x 10^9/L; tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,5 x límite superior normal (ULN); albúmina >=2,5 g/dL; bilirrubina total <=1,5 x LSN; aspartato transaminasa (AST) <=2,5 x LSN; alanina transaminasa (ALT) <=2,5 x ULN O <5 x ULN; tasa de filtración glomerular estimada >=50 mililitros (ml)/minuto/1,73 m^2; fracción de eyección >= límite inferior de la normalidad (LLN); troponina <=ULN
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de: Potencia no fértil; Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos desde el momento de la prueba de detección de embarazo hasta al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa <= 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante 5 semividas de GSK525762/trametinib o al menos 28 días (lo que sea más largo) después de la última dosis de tratamiento de estudio.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar cumplir con las pautas reproductivas desde la primera dosis del tratamiento del estudio y durante al menos 16 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central o neoplasias malignas relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o trasplante de órganos sólidos.
• Terapia previa con cualquier inhibidor de BET.
• Terapia anterior reciente, definida de la siguiente manera: cualquier fármaco anticanceroso no biológico (ya sea en investigación o aprobado) dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de GSK525762 y trametinib; cualquier nitrosoureas o mitomicina C dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y trametinib; cualquier agente anticancerígeno biológico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y trametinib; cualquier radioterapia dentro de los 14 días o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y trametinib.
• La anticoagulación en dosis terapéuticas (p. ej., warfarina, heparina) debe suspenderse y los parámetros de coagulación deben normalizarse antes de la primera dosis de GSK525762 y trametinib. Se permiten dosis bajas (profilácticas) de heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes.
• Uso actual o planificado de un medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK525762 y trametinib.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades respiratorias, hepáticas, renales o cardíacas inestables o no compensadas, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier condición médica preexistente grave y/o inestable (aparte de la malignidad), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Los sujetos con antecedentes de compromiso del sistema nervioso central (SNC) pueden inscribirse siempre que se cumplan todos los requisitos siguientes: Los sujetos deben haber recibido terapia definitiva para el compromiso del SNC (p. ej., cirugía, radioterapia o radiocirugía estereotáctica [es decir, rayos gamma cuchillo o equivalente]); Deben haber transcurrido al menos 28 días desde la terapia dirigida al SNC; Todos los síntomas y AA de la terapia dirigida al SNC deben haberse resuelto a <= Grado 1; La estabilidad de la lesión debe demostrarse mediante imágenes en serie con un intervalo de al menos 28 días; Si el sujeto sigue tomando corticosteroides, la dosis debe ser estable o disminuir durante el intervalo de 28 días antes del Día 1 del estudio; El sujeto no recibe ningún anticonvulsivo inductor de enzimas (EIAC) desde 14 días antes del día 1 del estudio hasta el final del tratamiento.
• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de las siguientes: Intervalo QTcF inicial >450 milisegundos (mseg); anomalías de la conducción o arritmias clínicamente significativas; Presencia de marcapasos cardíaco o desfibrilador con ritmo ventricular estimulado que limita el análisis de ECG; Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA); Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los sujetos con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de infección por VIH conocida o prueba de VIH positiva en la selección.
• Cualquier reacción grave conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada a GSK525762 o trametinib, o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos en investigación.
• Sujetos con antecedentes de trastornos hemorrágicos conocidos o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa (según lo juzgado por el investigador y el monitor médico) (p. ej., GI, neurológica, pulmonar) en los últimos 6 meses.
• Antecedentes de oclusión de venas retinianas.
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción de medicamentos orales (p. ej., síndrome de malabsorción).