En doseeskaleringsstudie for å undersøke sikkerhet, farmakokinetikk (PK), farmakodynamikk (PD) og klinisk aktivitet til GSK525762 Plus Trametinib hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke gitt.
• Menn og kvinner 18 år og eldre, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende; Del 1 doseeskaleringskohorter: Avansert (metastatisk eller ikke-opererbar) SCLC med enhver mutasjonsstatus, eller enhver solid malignitet som viser en aktiverende mutasjon i Harvey rottesarkom viral onkogen homolog (HRAS), Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS), eller neuroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS); Del 1 doseutvidelse (PD-kohort[er]) og del 2: Avansert (metastatisk eller ikke-resektabel) SCLC med en hvilken som helst mutasjonsstatus, eller adenokarsinom i tykktarmen eller rektum, eller NSCLC eller adenokarsinom i bukspyttkjertelen, som alle må demonstrere en aktiverende mutasjon i HRAS, KRAS eller NRAS; Del 2 "kurv"-kohort: Avansert (metastatisk eller ikke-resekterbar) solid malignitet som demonstrerer Ras-baneaktivering (inkludert men ikke begrenset til aktivering av BRAF/HRAS/KRAS/NRAS-mutasjon, inaktiverende neurofibromin (NF1)-mutasjon, eller bevis på Ras-bane aktivering ved genekspresjonsanalyse).
• Sykdom som ikke responderte på, eller progredierte etter, minst 1 tidligere behandlingslinje, eller som ikke har noen generelt akseptert standardbehandling (kun doseeskaleringskohorter og valgfri "kurv"-kohort).
• Målbar sykdom under del 1, målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1 anbefales, men ikke nødvendig. Forsøkspersoner som er registrert i del 2, må demonstrere målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
• Kun pasienter med PD-ekspansjon: Forsøkspersonene må samtykke til tumorbiopsier før dosering og behandling under behandling og ytterligere prøvetakingsprosedyrer.
• All tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=grad 1 (unntatt alopecia [tillatt i alle grader]) og perifer nevropati (tillatt ved <=grad 2) kl. tidspunktet for screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende verdier: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,5 x 10^9/liter (L); hemoglobin >=9 gram per desiliter (g/dL) forsøkspersoner som krevde transfusjon eller vekstfaktor må demonstrere stabilt hemoglobin i 7 dager med 9 g/dL; blodplater >=100 x 10^9/L; protrombintid (PT)/internasjonal normalisert rasjon (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) <=1,5 x øvre normalgrense (ULN); albumin >=2,5 g/dL; total bilirubin <=1,5 x ULN; aspartattransaminase (AST) <=2,5 x ULN; alanintransaminase (ALT) <=2,5 x ULN ELLER <5 x ULN; estimert glomerulær filtrasjonshastighet >=50 milliliter (mL)/minutt/1,73 m^2; ejeksjonsfraksjon>= nedre normalgrense (LLN); troponin <=ULN
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• En kvinnelig subjekt er kvalifisert til å delta hvis hun har: Ikke-fertil potensial; Fertile og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene fra tidspunktet for screening av graviditetstesten til minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; Alle kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest <=7 dager før første dose av studiebehandlingen; Kvinnelige forsøkspersoner som ammer må avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og må avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider av GSK525762/trametinib eller minst 28 dager (det som er lengst) etter siste dose av studiebehandling.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å følge reproduktive retningslinjer fra den første dosen av studiebehandlingen og i minst 16 uker etter den siste dosen av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Primær malignitet i sentralnervesystemet eller malignitet relatert til humant immunsviktvirus (HIV) eller solid organtransplantasjon.
• Tidligere behandling med en hvilken som helst BET-hemmer.
• Nylig tidligere behandling, definert som følger: Ethvert ikke-biologisk anti-kreftlegemiddel (enten undersøkelser eller godkjent) innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av GSK525762 og trametinib; eventuelle nitrosourea eller mitomycin C innen 42 dager før den første dosen av GSK525762 og trametinib; ethvert biologisk anti-kreftmiddel innen 28 dager før første dose av GSK525762 og trametinib; strålebehandling innen 14 dager eller større operasjon innen 28 dager før første dose av GSK525762 og trametinib.
• Terapeutisk dose antikoagulasjon (f.eks. warfarin, heparin) må seponeres og koagulasjonsparametere må normaliseres før den første dosen av GSK525762 og trametinib. Lavdose (profylaktisk) lavmolekylært heparin eller andre antikoagulantia er tillatt.
• Nåværende eller planlagt bruk av et forbudt medikament under behandling med GSK525762 og trametinib.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabile eller ukompenserte respirasjons-, lever-, nyre-, hjertesykdom eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk (bortsett fra malignitet) tilstand, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter etterforskerens mening.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Personer med en historie med involvering av sentralnervesystemet (CNS) kan bli registrert så lenge alle følgende krav er oppfylt: Forsøkspersonene må ha mottatt definitiv terapi for CNS-engasjementet (f.eks. kirurgi, strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi [dvs. gamma] kniv eller tilsvarende]); Minst 28 dager må ha gått siden den CNS-rettede behandlingen; Alle symptomer og bivirkninger fra CNS-rettet behandling må ha gått over til <=grad 1; Lesjonsstabilitet må demonstreres ved seriell avbildning med minst 28 dagers mellomrom; Hvis forsøkspersonen forblir på kortikosteroider, må dosen være stabil til å reduseres i 28-dagersintervallet før studiedag 1; Pasienten mottar ingen enzyminduserende antikonvulsiva (EIAC) fra 14 dager før studiedag 1 til slutten av behandlingen.
• Hjerteabnormaliteter som påvist av ett av følgende: Baseline QTcF-intervall >450 millisekund (msec); Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier; Tilstedeværelse av pacemaker eller defibrillator med pacet ventrikulær rytmebegrensende EKG-analyse; Historie eller bevis på nåværende >=Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA); Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 3 månedene. Personer med en historie med stentplassering som krever pågående antitrombotisk behandling (f.eks. klopidogrel, prasugrel) vil ikke få lov til å registrere seg.
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per etterforskervurdering).
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med kjent HIV-infeksjon eller positiv HIV-test ved screening.
• Enhver alvorlig kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon(er) overfor GSK525762 eller trametinib, eller særegenhet til legemidler som er kjemisk relatert til undersøkelsesmedisinene.
• Personer med en historie med kjent(e) blødningsforstyrrelse(r) eller historie med klinisk signifikant (som bedømt av etterforsker og medisinsk monitor) blødning (f.eks. GI, nevrologisk, pulmonal) i løpet av de siste 6 månedene.
• Anamnese med okklusjon av retinal vene.
• Anamnese med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
• Eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon av orale medisiner (f.eks. malabsorpsjonssyndrom).