Исследование повышения дозы для изучения безопасности, фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и клинической активности GSK525762 плюс траметиниб у субъектов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Дано письменное информированное согласие.
• Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих признаков: Когорты с повышением дозы, часть 1: запущенный (метастатический или нерезектабельный) SCLC с любым мутационным статусом или любое солидное злокачественное новообразование, демонстрирующее активирующую мутацию в гомологе вирусного онкогена саркомы крыс Харви (HRAS), гомологе вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен (KRAS), или гомолог вирусного (v-ras) онкогена нейробластомы RAS (NRAS); Расширение дозы части 1 (когорта[ы] PD) и часть 2: запущенный (метастатический или нерезектабельный) SCLC с любым мутационным статусом, или аденокарцинома толстой или прямой кишки, или NSCLC, или аденокарцинома поджелудочной железы, все из которых должны быть подтверждены активирующая мутация в HRAS, KRAS или NRAS; Когорта «корзины» части 2: распространенное (метастатическое или нерезектабельное) солидное злокачественное новообразование, демонстрирующее активацию пути Ras (включая, помимо прочего, активацию мутации BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, инактивирующую мутацию нейрофибромина (NF1) или признаки пути Ras активация анализом экспрессии генов).
• Заболевание, которое не ответило или прогрессировало после как минимум 1 предшествующей линии терапии или не имеет общепринятой стандартной терапии (только когорты с повышением дозы и необязательная когорта «корзины»).
• Поддающееся измерению заболевание во время части 1, поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 рекомендуется, но не требуется. Субъекты, включенные в часть 2, должны продемонстрировать измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
• Только для субъектов с расширением ПД: Субъекты должны дать согласие на биопсию опухоли до введения дозы и во время терапии, а также на дополнительные процедуры сбора образцов.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны соответствовать критериям Общей терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v4 <= степень 1 (за исключением алопеции [разрешена любая степень]) и периферической нейропатии (разрешена <= степень 2) при время скрининга.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1.
• Должен иметь адекватную функцию органа, определяемую следующими значениями: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)> = 1,5 x 10 ^ 9 / литр (л); гемоглобин >=9 граммов на децилитр (г/дл) субъекты, которым потребовалось переливание или фактор роста, должны продемонстрировать стабильный гемоглобин в течение 7 дней на уровне 9 г/дл; тромбоциты >=100 x 10^9/л; протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) <=1,5 x верхний предел нормы (ULN); альбумин >=2,5 г/дл; общий билирубин <=1,5 x ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=2,5 x ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) <=2,5 х ВГН ИЛИ <5 х ВГН; расчетная скорость клубочковой фильтрации >=50 миллилитров (мл)/мин/1,73 м^2; фракция выброса >= нижняя граница нормы (LLN); тропонин <=ВГН
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если она: не имеет детородного потенциала; детородного возраста и соглашается использовать один из методов контрацепции с момента проведения скринингового теста на беременность и по крайней мере до 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность <= за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 5 периодов полувыведения GSK525762/траметиниба или не менее 28 дней (в зависимости от того, что дольше) после приема последней дозы препарата. изучение лечения.
• Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами детородного возраста должны согласиться соблюдать репродуктивные рекомендации с момента первой дозы исследуемого препарата и в течение не менее 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы или злокачественное новообразование, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или трансплантацией паренхиматозных органов.
• Предшествующая терапия любым ингибитором BET.
• Недавняя предыдущая терапия, определяемая следующим образом: любой небиологический противораковый препарат (исследуемый или одобренный) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы GSK525762 и траметиниба; любые нитрозомочевины или митомицин С в течение 42 дней до первой дозы GSK525762 и траметиниба; любой биологический противораковый агент в течение 28 дней до первой дозы GSK525762 и траметиниба; любая лучевая терапия в течение 14 дней или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы GSK525762 и траметиниба.
• Антикоагулянты в терапевтических дозах (например, варфарин, гепарин) должны быть прекращены, а параметры коагуляции должны быть нормализованы до первой дозы GSK525762 и траметиниба. Разрешены низкие дозы (профилактические) низкомолекулярного гепарина или других антикоагулянтов.
• Текущее или планируемое использование запрещенных препаратов во время лечения GSK525762 и траметинибом.
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные, сердечные заболевания или клинически значимые эпизоды кровотечений). Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское (помимо злокачественного) состояние, психическое расстройство или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Субъекты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе могут быть зачислены при условии соблюдения всех следующих требований: нож или эквивалент]); После терапии, направленной на ЦНС, должно пройти не менее 28 дней; Все симптомы и НЯ от терапии, направленной на ЦНС, должны были разрешиться до <= степени 1; Стабильность поражения должна быть продемонстрирована серийными изображениями с интервалом не менее 28 дней; Если субъект продолжает принимать кортикостероиды, доза должна быть стабильной и уменьшаться в течение 28-дневного интервала до дня исследования 1; Субъект не получает каких-либо противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты (EIAC), за 14 дней до исследования, День 1 и до окончания лечения.
• Сердечные аномалии, о чем свидетельствует любой из следующих признаков: базовый интервал QTcF > 450 миллисекунд (мс); Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии; Наличие кардиостимулятора или дефибриллятора со стимулированным желудочковым ритмом, ограничивающим анализ ЭКГ; История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев. Субъекты с историей установки стента, требующей постоянной антитромботической терапии (например, клопидогрель, прасугрел), не будут допущены к участию.
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре, метастазов в печени или других стабильных хронических заболеваний печени по оценке исследователя).
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• История известной ВИЧ-инфекции или положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
• Любая известная серьезная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа на GSK525762 или траметиниб или индивидуальная непереносимость препаратов, химически родственных исследуемым препаратам.
• Субъекты с историей известных нарушений свертываемости крови или историей клинически значимых (по оценке исследователя и медицинского наблюдателя) кровотечений (например, желудочно-кишечных, неврологических, легочных) в течение последних 6 месяцев.
• Окклюзия вен сетчатки в анамнезе.
• История пневмонита или интерстициального заболевания легких.
• Любые клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, которые могут изменить абсорбцию пероральных препаратов (например, синдром мальабсорбции).