En dosökningsstudie för att undersöka säkerhet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) och klinisk aktivitet av GSK525762 Plus Trametinib hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke lämnas.
• Män och kvinnor 18 år och äldre, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av något av följande; Del 1 dosökningskohorter: Avancerad (metastaserande eller icke-resekterbar) SCLC med någon mutationsstatus eller någon solid malignitet som visar en aktiverande mutation i Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS), Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), eller neuroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS); Del 1 dosexpansion (PD-kohort[er]) och del 2: Avancerad (metastatisk eller icke-resektabel) SCLC med någon mutationsstatus, eller adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen, eller NSCLC eller adenokarcinom i bukspottkörteln, som alla måste visa en aktiverande mutation i HRAS, KRAS eller NRAS; Del 2 "korg"-kohort: Avancerad (metastaserande eller icke-resekterbar) solid malignitet som visar Ras-vägaktivering (inklusive men inte begränsat till aktivering av BRAF/HRAS/KRAS/NRAS-mutation, inaktiverande neurofibromin (NF1)-mutation eller bevis på Ras-väg aktivering genom genuttrycksanalys).
• Sjukdom som inte svarat på, eller utvecklats efter, minst 1 tidigare behandlingslinje, eller som inte har någon allmänt accepterad standardterapi (endast dosökningskohorter och valfri "korg"-kohort).
• Mätbar sjukdom under del 1, mätbar sjukdom per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 rekommenderas men krävs inte. Försökspersoner som är inskrivna i del 2 måste uppvisa mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Endast patienter med PD-expansion: Försökspersonerna måste samtycka till tumörbiopsier före dosering och under terapi samt ytterligare provtagningsprocedurer.
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=Grad 1 (förutom alopeci [tillåten i alla grader]) och perifer neuropati (tillåten vid <=Grad 2) kl. tidpunkten för screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1.
• Måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen av följande värden: Absolut antal neutrofiler (ANC) >=1,5 x 10^9/liter (L); hemoglobin >=9 gram per deciliter (g/dL) försökspersoner som krävde transfusion eller tillväxtfaktor måste uppvisa stabilt hemoglobin i 7 dagar med 9 g/dL; blodplättar >=100 x 10^9/L; protrombintid (PT)/Internationell normaliserad ration (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) <=1,5 x övre normalgräns (ULN); albumin >=2,5 g/dL; totalt bilirubin <=1,5 x ULN; aspartattransaminas (AST) <=2,5 x ULN; alanintransaminas (ALT) <=2,5 x ULN ELLER <5 x ULN; uppskattad glomerulär filtrationshastighet >=50 milliliter (mL)/minut/1,73 m^2; ejektionsfraktion>= undre normalgräns (LLN); troponin <=ULN
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon har: Icke-fertil ålder; Fertila potential och samtycker till att använda en av preventivmetoderna från tidpunkten för screeninggraviditetstestet till minst 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; Alla kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest <=7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; Kvinnliga försökspersoner som ammar måste avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och måste avstå från amning under hela behandlingsperioden och under 5 halveringstider av GSK525762/trametinib eller minst 28 dagar (beroende på vilket som är längre) efter den sista dosen av studiebehandling.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att följa reproduktionsriktlinjerna från den första dosen av studiebehandlingen och i minst 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

• Primär malignitet i centrala nervsystemet eller malignitet relaterade till humant immunbristvirus (HIV) eller solid organtransplantation.
• Tidigare behandling med någon BET-hämmare.
• Senaste tidigare terapi, definierad enligt följande: Alla icke-biologiska anticancerläkemedel (antingen prövningar eller godkända) inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av GSK525762 och trametinib; eventuella nitrosoureas eller mitomycin C inom 42 dagar före den första dosen av GSK525762 och trametinib; något biologiskt anticancermedel inom 28 dagar före den första dosen av GSK525762 och trametinib; någon strålbehandling inom 14 dagar eller större operation inom 28 dagar före den första dosen av GSK525762 och trametinib.
• Terapeutisk dosantikoagulation (t.ex. warfarin, heparin) måste avbrytas och koagulationsparametrar måste normaliseras före den första dosen av GSK525762 och trametinib. Lågdos (profylaktiskt) lågmolekylärt heparin eller andra antikoagulantia är tillåtna.
• Aktuell eller planerad användning av ett förbjudet läkemedel under behandling med GSK525762 och trametinib.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabila eller okompenserade andnings-, lever-, njur-, hjärtsjukdomar eller kliniskt signifikanta blödningsepisoder). Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska (bortsett från malignitet) tillstånd, psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna, enligt utredarens uppfattning.
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Försökspersoner med en historia av involvering av centrala nervsystemet (CNS) kan registreras så länge som alla följande krav är uppfyllda: Försökspersoner måste ha fått definitiv terapi för CNS-engagemanget (t.ex. kirurgi, strålbehandling eller stereotaktisk strålkirurgi [dvs. gamma] kniv eller motsvarande]); Minst 28 dagar måste ha förflutit sedan den CNS-riktade behandlingen; Alla symtom och biverkningar från den CNS-riktade behandlingen måste ha försvunnit till <=Grad 1; Lesionsstabilitet måste påvisas genom seriell avbildning med minst 28 dagars mellanrum; Om patienten stannar på kortikosteroider måste dosen vara stabil till att minska under 28-dagarsintervallet före studiedag 1; Patienten får inga enzyminducerande antikonvulsiva medel (EIAC) från 14 dagar före studiedag 1 fram till slutet av behandlingen.
• Hjärtavvikelser som bevisas av något av följande: Baslinje QTcF-intervall >450 millisekund (msek); Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier; Närvaro av pacemaker eller defibrillator med en paced ventrikulär rytmbegränsande EKG-analys; Historik eller bevis på nuvarande >=Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA); Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 3 månaderna. Försökspersoner med en historia av stentplacering som kräver pågående antitrombotisk behandling (t.ex. klopidogrel, prasugrel) kommer inte att tillåtas att anmäla sig.
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik om känd HIV-infektion eller positivt HIV-test vid screening.
• Alla allvarliga kända omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner mot GSK525762 eller trametinib, eller egenart till läkemedel som är kemiskt relaterade till läkemedlen under prövning.
• Patienter med tidigare kända blödningsstörningar eller tidigare kliniskt signifikanta (enligt bedömningen av utredaren och den medicinska monitorn) blödningar (t.ex. GI, neurologiska, pulmonella) under de senaste 6 månaderna.
• Historik av retinal venocklusion.
• Historik av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
• Alla kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen av orala läkemedel (t.ex. malabsorptionssyndrom).