固形腫瘍の被験者におけるGSK525762とトラメチニブの安全性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）、および臨床活性を調査するための用量漸増研究

包含基準:

• 書面によるインフォームドコンセントが提供されます。
• -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の男性と女性。
• -組織学的または細胞学的に確認された、次のいずれかの診断;パート 1 用量漸増コホート: 何らかの変異状態を伴う進行性 (転移性または切除不能) SCLC、または Harvey ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ (HRAS)、Kirsten ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ (KRAS) に活性化変異を示す固形悪性腫瘍、または神経芽細胞腫 RAS ウイルス (v-ras) 癌遺伝子ホモログ (NRAS);パート1の用量拡大（PDコホート）およびパート2：何らかの変異状態を伴う進行性（転移性または切除不能）SCLC、結腸または直腸の腺がん、またはNSCLCまたは膵臓の腺がん。これらはすべて実証する必要がありますHRAS、KRAS、または NRAS の活性化変異。パート 2「バスケット」コホート: Ras 経路の活性化を示す進行性 (転移性または切除不能) 固形悪性腫瘍 (BRAF/HRAS/KRAS/NRAS 変異の活性化、ニューロフィブロミン (NF1) 変異の不活性化、または Ras 経路の証拠を含むがこれらに限定されない)遺伝子発現解析による活性化）。
• -少なくとも1つの前の治療ラインに反応しなかった、またはその後に進行した疾患、または一般的に受け入れられている標準治療がない疾患（用量漸増コホートおよびオプションの「バスケット」コホートのみ）。
• パート1中の測定可能な疾患、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1による測定可能な疾患が推奨されますが、必須ではありません。 パート2に登録された被験者は、RECIST v1.1に従って測定可能な疾患を示さなければなりません。
• PD拡大対象者のみ: 対象者は、投与前および治療中の腫瘍生検および追加のサンプル収集手順に同意する必要があります。
• 以前の治療に関連するすべての毒性は、National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <= Grade 1 (脱毛症 [すべてのグレードで許可される] を除く) および末梢神経障害 (<= Grade 2 で許可される) でなければなりません。スクリーニングの時間。
• 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス。
• -次の値で定義される適切な臓器機能が必要です：絶対好中球数（ANC）> = 1.5 x 10 ^ 9 /リットル（L）;ヘモグロビン >= 9 グラム/デシリットル (g/dL) の被験者は、輸血または成長因子を必要とし、7 日間で 9 g/dL の安定したヘモグロビンを示す必要があります。血小板 >=100 x 10^9/L;プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比率（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）<=1.5 x 正常上限（ULN）;アルブミン >=2.5 g/dL;総ビリルビン <=1.5 x ULN;アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) <=2.5 x ULN; -アラニントランスアミナーゼ（ALT）<=2.5 x ULNまたは<5 x ULN;推定糸球体濾過率 >= 50 ミリリットル (mL)/分/1.73 m^2;駆出率>= 正常の下限 (LLN);トロポニン <=ULN
• 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
• 女性の被験者は、次の場合に参加する資格があります。非出産の可能性。 -出産の可能性があり、避妊方法の1つを使用することに同意する 妊娠検査のスクリーニング時から、研究治療の最後の投与から少なくとも7か月後まで;出産の可能性のあるすべての女性被験者は、試験治療の初回投与の7日前までに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。授乳中の女性被験者は、試験治療の最初の投与前に授乳を中止しなければならず、治療期間中および GSK525762/トラメチニブの 5 半減期または最後の投与後少なくとも 28 日間 (いずれか長い方) の間、授乳を控えなければなりません。治療を研究します。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、生殖ガイドラインに従うことに同意する必要があります 研究治療の最初の投与から、研究治療の最後の投与後少なくとも16週間。

除外基準:

• 中枢神経系の原発性悪性腫瘍、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) または固形臓器移植に関連する悪性腫瘍。
• -BET阻害剤による以前の治療。
• -次のように定義される最近の以前の治療：GSK525762およびトラメチニブの初回投与前の14日または5半減期のいずれか長い方以内の非生物学的抗がん剤（治験薬または承認済み）; -GSK525762およびトラメチニブの初回投与前42日以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC; -GSK525762およびトラメチニブの初回投与前28日以内の生物学的抗がん剤; -GSK525762とトラメチニブの初回投与前の14日以内の放射線療法または28日以内の大手術。
• GSK525762 およびトラメチニブの初回投与前に、治療用量の抗凝固療法 (ワルファリン、ヘパリンなど) を中止し、凝固パラメータを正常化する必要があります。 低用量（予防用）低分子量ヘパリンまたはその他の抗凝固剤の使用は許可されています。
• -GSK525762およびトラメチニブによる治療中の禁止薬物の現在または計画中の使用。
• -重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償性のない呼吸器、肝臓、腎臓、心臓の疾患、または臨床的に重大な出血エピソード）。 -深刻なおよび/または不安定な既存の医学的（悪性腫瘍を除く）状態、精神障害、または被験者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守を得る、研究者の意見。
• 症候性または未治療の軟髄膜または脳転移または脊髄圧迫。 中枢神経系（CNS）への関与の既往歴のある被験者は、以下の要件がすべて満たされている限り、登録することができます。ナイフまたは同等のもの]); CNS を対象とした治療から少なくとも 28 日が経過している必要があります。 CNS を対象とした治療によるすべての症状と AE は、グレード 1 以下に解消されている必要があります。病変の安定性は、少なくとも 28 日間間隔をあけた連続画像によって実証する必要があります。被験体がコルチコステロイドを服用し続ける場合、投与量は、研究1日目の前の28日間、減少に対して安定している必要があります。被験体は、試験１日目の１４日前から治療終了まで、酵素誘発性抗けいれん薬（ＥＩＡＣ）を全く受けていない。
• 以下のいずれかによって証明される心臓の異常：ベースラインQTcF間隔が450ミリ秒（msec）を超える。 -臨床的に重大な伝導異常または不整脈;心臓ペースメーカーまたは除細動器の存在と心室調律のペーシングが心電図解析を制限する;現在、ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義されているクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠; -過去3か月以内の急性冠症候群（不安定狭心症および心筋梗塞を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。 進行中の抗血栓療法（クロピドグレル、プラスグレルなど）を必要とするステント留置歴のある被験者は、登録を許可されません。
• -現在活動中の肝臓または胆道疾患（ギルバート症候群または無症候性胆石、肝臓転移、または治験責任医師による安定した慢性肝疾患を除く）。
• -B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在またはC型肝炎抗体検査結果が陽性である スクリーニング時または試験治療の初回投与前3か月以内。
• -既知のHIV感染の病歴またはスクリーニング時のHIV検査陽性。
• -GSK525762またはトラメチニブに対する深刻な既知の即時型または遅延型過敏症反応、または治験薬に化学的に関連する薬物への特異性。
• -既知の出血性疾患の病歴または臨床的に重要な（治験責任医師および医療モニターによって判断された）出血の病歴がある被験者 過去6か月以内の出血（例：GI、神経、肺）。
• -網膜静脈閉塞の病歴。
• -肺炎または間質性肺疾患の病歴。
• -経口薬の吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常（吸収不良症候群など）。