接受 Palbociclib 和内分泌治疗的晚期或转移性雌激素受体阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者的血液和肿瘤样本的遗传分析

主要目标：

I. 确定与基线相关的新基因组变异和通路，以及晚期激素受体 (HR) 女性血清胸苷激酶 (TK1) 水平的变化（在注册前、两个周期后和疾病进展时测量）用 palbociclib 和内分泌治疗 (ET) 治疗的阳性乳腺癌。

次要目标：

I. 从预注册、2 个月和疾病进展时获得的肿瘤活检中生成患者来源的异种移植物 (PDX) 和类器官，以测试新的内分泌治疗组合。 （PDX 目标） II。 测试 PDX 植入是否与无进展生存相关。 （PDX 目标）测序目标 III。通过比较来自预注册档案乳腺原发性肿瘤（如果可用）的测序数据（脱氧核糖核酸 [DNA] 和核糖核酸 [RNA]）与预注册获得的肿瘤活检，描述 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌基因组景观的变化，经过两个月的研究，并在 palbociclib 和 ET 上出现疾病进展。

四、 评估基因组变异和通路（在注册前和治疗两个月后使用 DNA 和 RNA 测序测量）是否与 1) PFS 相关； 2) 血清TK1的基线和变化。 （测序目的）V. 将在注册前肿瘤活检中发现的具有靶向突变的患者数量制成表格，并记录他们在使用 palbociclib 和 ET 取得进展后的后续治疗方案。 （测序目标） VI。 比较和对比在肿瘤组织中未发现的 cfDNA 或 CTC 衍生 DNA 中发现的可操作基因组改变。 （测序目标） VII。 评估是否在循环肿瘤 DNA (ctDNA) 和循环肿瘤细胞 (CTC) 衍生的 DNA 中观察到已知与内分泌单药治疗耐药性相关的遗传改变。 （测序目标）VIII.确定使用 3D 微型癌症模型，结合肿瘤活检的测序数据、在疾病进展时收集的 ctDNA 和 PDX，是否可用于为 PROMISE 参与者提供个性化的未来治疗方案。 （测序目标） IX. 比较治疗 2 个月后 Ki67 水平（通过免疫组织化学 [IHC]）和血清 TK1 水平的变化。 （增殖生物标志物目标）X。 评估使用 palbociclib 和 ET 治疗 2 个月后 Ki67 和血清 TK1 水平的变化是否与无进展生存期 (PFS) 结果相关。 （增殖生物标志物目标）XI. 评估高基线血清 TK1 水平（> 200 Du/L）是否与 PFS 结果相关。 （增殖生物标志物目标）XII。 评估 2 个月至 12 个月之间 TK1 的增加是否与 PFS 相关。 （增殖生物标志物目标） XIII. 评估 EMT 标记表达的变化（例如 用 palbociclib 和 ET 治疗两个月后的波形蛋白、SLUG 和 E-钙粘蛋白）和血清 TK1。 （EMT 目标） XIV。 确定用 palbociclib 和 ET 治疗两个月后 EMT 标志物的表达与 Ki67 水平之间的关联。 （EMT 目标） XV. 确定使用 palbociclib 和 ET 治疗两个月后 EMT 标志物的表达与 PFS 结果之间的关联。 （EMT 目标） XVI。 评估在使用 palbociclib 和 ET 时，在存档肿瘤中、预注册时、2 个月时以及疾病进展时观察到的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 水平是否有变化。 （免疫目标） XVII。 评估使用 palbociclib 和 ET 治疗 2 个月后 TIL（包括 CD8、PD-L1 和 FOXP3）的变化。 （免疫目标） XVIII。 评估 TIL 与血清 TK1 水平在注册前、2 个月时以及使用 palbociclib 和 ET 治疗疾病进展时的关联。 （免疫目标） XIX。 使用数字空间分析 (DSP) (NanoString GeoMx) 在登记前、2 个月时和疾病进展时（以及可用的存档原发性肿瘤）获得的连续活检来表征和评估 HR+ HER2 -MBC 免疫景观的变化平台） 。 （免疫目标）XX。 通过使用质谱流式细胞术 (CyTOF) 评估 i) 治疗前获得的外周血免疫标志物是否与 TK1 或 PFS 相关，以及 ii) 2 个治疗周期后外周血免疫标志物的变化是否与血清变化相关TK1 级别。 （免疫目标）二十一。 发现所有患者细菌-药物相互作用的潜在机制联系。 （微生物组目标）XXII。 确定肠道（粪便）微生物组内的生物分子特征及其与来曲唑和哌柏西利的药代动力学和药效学的关联。 （微生物组目标）XXIII。 发现新的 CDK4/6i 和 ET 抗性预测生物标志物和/或发现生物标志物，通过执行以下操作为其他有前途的生物标志物（如 TK1）增加额外的预测能力：（代谢、蛋白质组学和脂质组学目标）XXIV。 配对血清样品的代谢组学分析（>5,000 种代谢物通过 Metabolon 的非靶向质谱法取样）在 palbociclib 和 ET 上注册前和 2 个月后获得。

XXIVa. 基于 Olink 的细胞因子组（探索 1,536 种蛋白质的组）配对血清样本获得预注册和 2 个月后 palbociclib 和 ET。

XXIVb. 配对血清样本的脂质组学分析（平台待定）获得预注册和使用 palbociclib 和 ET 2 个月后。

二十五。 将代谢物、细胞因子和脂质的变化与预注册基因组肿瘤特征、系列 Ki67 水平和 PFS 结果相关联。 （代谢、蛋白质组学和脂质组学目标）XXVI。 评估使用哌柏西利和 ET 治疗 2 个月后和疾病进展时血清 TK1 水平的变化，及其与预注册 CD44high/CD24/low/ERlow 癌症干细胞样表型的关联，包括以下：总 AURKA 和磷酸化 AURKA 、乳腺癌干性生物标志物（CD44、CD24、ALDH1）EMT 转录因子（SMAD5、SOX2）、细胞周期蛋白 E、细胞周期蛋白 A 和磷酸化视网膜母细胞瘤 (Rb)。 （其他目标） XXVII。 为了检查在使用 palbociclib 进行内分泌治疗的过程中，上皮样 CTC 和干细胞样 CTC 群体的变化。 （其他目标） XXVIII。 评估 ER、HER2 和其他内分泌耐药标志物的 CTC 表达。 （其他目标）

大纲：

患者在基线、来曲唑单一疗法治疗后 7 天和每个周期完成时收集血液和粪便样本，在基线和每个周期完成时收集尿液样本，并在基线收集唾液样本。 患者还在疾病进展时采集血液和尿液样本。 通过基因组测序和核糖核酸 (RNA) 测序分析活检样本的遗传概况。 活检样本也用于异种移植小鼠模型的生成。

研究完成后，患者每 6 个月接受一次随访，持续 7 年。