パルボシクリブと内分泌療法を受けている進行性または転移性エストロゲン受容体陽性および HER2 陰性乳癌患者の血液および腫瘍サンプルの遺伝子解析

主な目的:

I. 高度なホルモン受容体 (HR) を有する女性のベースラインに関連する新規のゲノム変異体および経路、ならびに血清チミジンキナーゼ (TK1) レベルの変化 (登録前、2 サイクル後、および疾患進行時に測定) を特定することパルボシクリブと内分泌療法（ET）で治療された陽性乳がん。

副次的な目的:

I. 新規内分泌療法の組み合わせをテストするために、事前登録時、2 か月時、および疾患進行時に得られた腫瘍生検から患者由来の異種移植片 (PDX) およびオルガノイドを生成する。 （ＰＤＸの狙い） Ⅱ． PDX生着が無増悪生存に関連しているかどうかをテストする。 （ＰＤＸの目的）配列決定の目的 ＩＩＩ．事前登録アーカイブ乳房原発腫瘍 (利用可能な場合) からの配列決定データ (デオキシリボ核酸 [DNA] およびリボ核酸 [RNA]) を、事前登録で取得した腫瘍生検と比較することにより、HR 陽性 HER2 陰性の進行性乳がんのゲノム状況の変化を説明する、研究の2か月後、およびパルボシクリブとETの疾患進行時。

IV. ゲノムバリアントと経路（事前登録時および治療の2か月後にDNAおよびRNAシーケンスを使用して測定）が1）PFSと関連しているかどうかを評価すること。 2) ベースラインと血清 TK1 の変化。 (配列決定の目的) V. 事前登録腫瘍生検で発見された標的可能な変異を有する患者の数を集計し、パルボシクリブおよび ET で進行した後のその後の治療レジメンを記録すること。 (配列決定の目的) VI. 腫瘍組織には見られない cfDNA または CTC 由来 DNA に見られる実用的なゲノム変化を比較対照すること。 （配列決定の目的） ＶＩＩ． 循環腫瘍DNA（ctDNA）および循環腫瘍細胞（CTC）由来DNAに、内分泌単剤療法耐性に関連することが知られている遺伝子変異が見られるかどうかを評価すること。 (シーケンシングの目的) VIII. 3D 微小がんモデルを、腫瘍生検、疾患進行時に収集された ctDNA および PDX からのシーケンシング データと組み合わせて、PROMISE 参加者の将来の治療オプションを個別化するために使用できるかどうかを判断すること。 (配列決定の目的) IX. 治療の 2 か月後の Ki67 レベルの変化 (免疫組織化学 [IHC] による) と血清 TK1 レベルを比較すること。 （増殖バイオマーカー狙い） X. パルボシクリブと ET による 2 か月の治療後の Ki67 および血清 TK1 レベルの変化が、無増悪生存期間 (PFS) の転帰と関連しているかどうかを評価すること。 （増殖バイオマーカーの狙い） XI． 高いベースライン血清 TK1 レベル (> 200 Du/L) が PFS 転帰と関連しているかどうかを評価すること。 （増殖バイオマーカー狙い） ＸＩＩ． 2 か月から 12 か月間の TK1 の増加が PFS と関連しているかどうかを評価すること。 （増殖バイオマーカー狙い） XIII． EMT マーカー発現の変化を評価するため (例: ビメンチン、SLUG、および E-カドヘリン) と、パルボシクリブと ET による 2 か月の治療後の血清 TK1。 (EMT 狙い) XIV. パルボシクリブと ET による 2 か月の治療後の EMT マーカーの発現と Ki67 レベルとの関連性を判断すること。 (EMT 狙い) XV. パルボシクリブと ET による 2 か月の治療後の EMT マーカーの発現と PFS の結果との関連性を判断すること。 (EMT 狙い) XVI. パルボシクリブおよび ET の保存腫瘍、事前登録時、2 か月時、および疾患進行時に観察される腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) のレベルに変化があるかどうかを評価すること。 (免疫の目的) XVII. パルボシクリブと ET による 2 か月の治療後の TIL（CD8、PD-L1、および FOXP3 を含む）の変化を評価すること。 (免疫狙い) XVIII. 事前登録時、2 か月時、およびパルボシクリブと ET の疾患進行時の TIL と血清 TK1 レベルとの関連を評価すること。 (免疫狙い) XIX. デジタル空間プロファイリング (DSP) (NanoString GeoMxプラットホーム） 。 (免疫狙い) XX. マスサイトメトリー (CyTOF) を使用して、i) 治療前に得られた末梢血免疫マーカーが TK1 または PFS のいずれかと関連しているかどうか、および ii) 2 サイクルの治療後の末梢血免疫マーカーの変化が血清の変化と関連しているかどうかを評価するTK1レベル。 (免疫狙い) XXI. すべての患者における細菌と薬物の相互作用の根底にある推定上の機構的関連を発見すること。 (マイクロバイオームの狙い) XXII. 腸（便）マイクロバイオーム内の生体分子の特徴と、レトロゾールおよびパルボシクリブの薬物動態および薬力学との関連を特定すること。 (マイクロバイオームの狙い) XXIII. CDK4/6i および ET に対する耐性の新規予測バイオマーカーを発見すること、および/または以下を実行することにより、TK1 などの他の有望なバイオマーカーに追加の予測力を追加するバイオマーカーを見つけること: (代謝、プロテオミクスおよびリピドミクスの目的) XXIV. ペアの血清サンプルのメタボロミクス分析 (Metabolon での非ターゲット質量分析によりサンプリングされた > 5,000 の代謝産物) は、事前登録およびパルボシクリブと ET で 2 か月後に取得されました。

XXIVa. Olink ベースのサイトカイン パネル (1,536 タンパク質の探索パネル) は、事前登録とパルボシクリブおよび ET で 2 か月後に得られたペア血清サンプルのパネルです。

XXIVb. 対になった血清サンプルのリピドミクス分析 (プラットフォーム TBC) は、事前登録およびパルボシクリブと ET で 2 か月後に得られました。

XXV。 代謝産物、サ​​イトカイン、および脂質の変化を、事前登録ゲノム腫瘍の特徴、シリアル Ki67 レベル、および PFS の結果と相関させる。 (代謝、プロテオミクス、リピドミクスの目的) XXVI. パルボシクリブと ET の 2 か月後および疾患進行時の血清 TK1 レベルの変化、および以下を含む事前登録 CD44high/CD24/low/ERlow がん幹細胞様表現型との関連性を評価すること: 総 AURKA およびリン酸化 AURKA 、乳癌幹細胞性バイオマーカー (CD44、CD24、ALDH1) EMT 転写因子 (SMAD5、SOX2)、サイクリン E、サイクリン A、およびリン酸化網膜芽細胞腫 (Rb)。 (その他の目的) XXVII. パルボシクリブによる内分泌療法の過程で、上皮様 CTC および幹細胞様 CTC の集団の変化を調べること。 (その他の目的) XXVIII. ER、HER2、およびその他の内分泌抵抗性マーカーの CTC 発現を評価します。 (その他の目的)

概要：

患者は、ベースライン、レトロゾール単剤療法治療の 7 日後、各サイクルの完了時に、ベースラインと各サイクルの完了時に尿サンプル、ベースラインで唾液サンプルの収集を受けます。 患者はまた、疾患の進行時に血液および尿サンプルの収集を受けます。 生検サンプルは、ゲノム配列決定およびリボ核酸 (RNA) 配列決定によって遺伝子プロファイルについて分析されます。 生検サンプルは、異種移植マウス モデルの生成にも使用されます。

研究の完了後、患者は 6 か月ごとに 7 年間追跡されます。