Analyse génétique d'échantillons de sang et de tumeurs de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique à récepteurs d'œstrogènes positifs et HER2 négatif recevant du palbociclib et une hormonothérapie

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Identifier de nouvelles variantes génomiques et de nouvelles voies associées à la ligne de base, ainsi que la modification des taux sériques de thymidine kinase (TK1) (mesurée avant l'enregistrement, après deux cycles et à la progression de la maladie) chez les femmes présentant un récepteur hormonal avancé (HR) cancer du sein positif traité par palbociclib et thérapie endocrinienne (TE).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Générer des xénogreffes dérivées de patients (PDX) et des organoïdes à partir de biopsies tumorales obtenues lors du pré-enregistrement, à 2 mois et à la progression de la maladie, afin de tester de nouvelles combinaisons d'hormonothérapie. (Objectif PDX) II. Tester si la greffe de PDX est associée à une survie sans progression. (Objectif PDX) Séquençage Objectifs III. décrire les changements dans le paysage génomique du cancer du sein avancé HR-positif HER2-négatif en comparant les données de séquençage (acide désoxyribonucléique [ADN] et acide ribonucléique [ARN]) des tumeurs primitives du sein archivées avant l'enregistrement (si disponibles), avec les biopsies tumorales obtenues avant l'enregistrement , après deux mois d'étude, et à la progression de la maladie sous palbociclib et ET.

IV. Évaluer si les variantes et les voies génomiques (mesurées à l'aide du séquençage de l'ADN et de l'ARN au pré-enregistrement et après deux mois de traitement) sont associées à 1) la SSP ; 2) ligne de base et changements dans le sérum TK1. (Objectif de séquençage) V. Comptabiliser le nombre de patients présentant des mutations ciblables trouvées dans la biopsie tumorale de préenregistrement et enregistrer leur schéma thérapeutique ultérieur après la progression du palbociclib et de l'ET. (Objectif de séquençage) VI. Comparer et contraster les altérations génomiques actionnables trouvées dans l'ADN cfDNA ou l'ADN dérivé de CTC qui ne se trouvent pas dans le tissu tumoral. (Objectif de séquençage) VII. Évaluer si des altérations génétiques connues pour être associées à la résistance à la monothérapie endocrinienne sont observées dans l'ADN circulant tumoral (ctDNA) et dans l'ADN dérivé des cellules tumorales circulantes (CTC). (Objectif de séquençage) VIII.Déterminer si l'utilisation d'un modèle de micro-cancer 3D, combinée aux données de séquençage des biopsies tumorales, de l'ADNct et des PDX collectés au moment de la progression de la maladie, peut être utilisée pour personnaliser les futures options de traitement pour les participants à PROMISE. (Objectif de séquençage) IX. Comparer les variations des taux de Ki67 (par immunohistochimie [IHC]) et des taux sériques de TK1 après 2 mois de traitement. (Objectif biomarqueur prolifératif) X. Évaluer si la modification des taux de Ki67 et de TK1 sérique après 2 mois de traitement par palbociclib et ET est associée à des résultats de survie sans progression (PFS). (Objectif biomarqueur prolifératif) XI. Évaluer si des taux sériques de base élevés de TK1 (> 200 Du/L) sont associés à des résultats de SSP. (Objectif biomarqueur prolifératif) XII. Évaluer si une augmentation de TK1 entre 2 mois et 12 mois est associée à la SSP. (Objectif biomarqueur prolifératif) XIII. Pour évaluer le changement dans l'expression du marqueur EMT (par ex. Vimentine, SLUG et E-cadhérine) et TK1 sérique après deux mois de traitement par palbociclib et ET. (Objectif EMT) XIV. Déterminer l'association entre l'expression des marqueurs EMT et les niveaux de Ki67 après deux mois de traitement par palbociclib et ET. (Objectif EMT) XV. Déterminer l'association entre l'expression des marqueurs EMT après deux mois de traitement par palbociclib et ET, et les résultats de SSP. (Objectif EMT) XVI. Évaluer s'il y a un changement dans le niveau de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) observé dans la tumeur archivée, au pré-enregistrement, à 2 mois et à la progression de la maladie sous palbociclib et ET. (Visée immunitaire) XVII. Évaluer l'évolution des TIL (y compris CD8, PD-L1 et FOXP3) après 2 mois de traitement par palbociclib et ET. (Visée immunitaire) XVIII. Évaluer l'association entre les TIL et les taux sériques de TK1 au préenregistrement, à 2 mois et à la progression de la maladie sous palbociclib et ET. (Visée immunitaire) XIX. Caractériser et évaluer les changements dans le paysage immunitaire de HR + HER2 -MBC à l'aide de biopsies en série obtenues avant l'enregistrement, à 2 mois et à la progression de la maladie (ainsi que la tumeur primaire archivée lorsqu'elle est disponible) à l'aide du profilage spatial numérique (DSP) (NanoString GeoMx Plate-forme) . (Visée immunitaire) XX. Évaluer, à l'aide de la cytométrie de masse (CyTOF), si i) les marqueurs immunitaires du sang périphérique obtenus avant le traitement sont associés à TK1 ou à la SSP et ii) si les modifications des marqueurs immunitaires du sang périphérique après 2 cycles de traitement sont associées à des modifications du sérum Niveaux TK1. (Visée immunitaire) XXI. Découvrir les connexions mécanistes putatives sous-jacentes aux interactions bactéries-médicaments chez tous les patients. (Objectif microbiome) XXII. Identifier les caractéristiques biomoléculaires du microbiome intestinal (selles) et son association avec la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du létrozole et du palbociclib. (Objectif microbiome) XXIII. Découvrir de nouveaux biomarqueurs prédictifs de résistance à CDK4/6i et ET et/ou trouver des biomarqueurs qui ajoutent un pouvoir prédictif supplémentaire à d'autres biomarqueurs prometteurs tels que TK1 en réalisant ce qui suit : (Objectif métabolique, protéomique et lipidomique) XXIV. Une analyse métabolomique (> 5 000 métabolites échantillonnés par spectrométrie de masse non ciblée chez Metabolon) d'échantillons de sérum appariés obtenus avant l'enregistrement et après 2 mois sur palbociclib et ET.

XXIVa. Un panel de cytokines à base d'Olink (panel Explore de 1 536 protéines) d'échantillons de sérum appariés obtenus avant l'enregistrement et après 2 mois sur palbociclib et ET.

XXIVb. Une analyse lipidomique (plateforme TBC) d'échantillons de sérum appariés obtenus avant l'inscription et après 2 mois sous palbociclib et ET.

XXV. Corréler les changements dans les métabolites, les cytokines et les lipides aux caractéristiques génomiques de la tumeur avant l'enregistrement, aux niveaux de Ki67 en série et aux résultats de la SSP. (Objectif métabolique, protéomique et lipidomique) XXVI. Évaluer l'évolution des taux sériques de TK1 après 2 mois et à la progression de la maladie, sous palbociclib et ET, et son association avec le phénotype de type cellule souche cancéreuse CD44high/CD24/low/ERlow avant l'enregistrement, y compris les éléments suivants : AURKA total et phosphorylé , biomarqueurs de la souche du cancer du sein (CD44, CD24, ALDH1) facteurs de transcription EMT (SMAD5, SOX2), cycline E, cycline A et rétinoblastome phosphorylé (Rb). (Autre objet) XXVII. Examiner les changements dans les populations de cellules épithéliales comme les CTC et de cellules souches comme les CTC au cours de l'hormonothérapie avec le palbociclib. (Autre but) XXVIII. Évaluer l'expression CTC de ER, HER2 et d'autres marqueurs de résistance endocrinienne. (Autre but)

CONTOUR:

Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang et de selles au départ, 7 jours après le traitement en monothérapie au létrozole, et à la fin de chaque cycle, des échantillons d'urine au départ et à la fin de chaque cycle, et des échantillons de salive au départ. Les patients subissent également des prélèvements de sang et d'urine au fur et à mesure de la progression de la maladie. Les échantillons de biopsie sont analysés pour le profil génétique via le séquençage du génome et le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN). Des échantillons de biopsie sont également utilisés pour la génération de modèles de souris xénogreffes.

Après la fin de l'étude, les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 7 ans.