Análisis genético en muestras de sangre y tumorales de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo que reciben palbociclib y terapia endocrina

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Identificar nuevas variantes genómicas y vías asociadas con la línea de base, así como el cambio en los niveles séricos de timidina quinasa (TK1) (medidos antes del registro, después de dos ciclos y en la progresión de la enfermedad) entre mujeres con receptores hormonales avanzados (HR) cáncer de mama positivo tratado con palbociclib y terapia endocrina (TE).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Generar xenoinjertos derivados del paciente (PDX) y organoides a partir de biopsias tumorales obtenidas antes del registro, a los 2 meses y en el momento de la progresión de la enfermedad, para probar nuevas combinaciones de terapia endocrina. (Objetivo PDX) II. Para probar si el injerto PDX está asociado con la supervivencia libre de progresión. (Objetivo PDX) Objetivos de secuenciación III. describir los cambios en el panorama genómico del cáncer de mama avanzado HER2-positivo y HR-positivo mediante la comparación de datos de secuenciación (ácido desoxirribonucleico [ADN] y ácido ribonucleico [ARN]) de tumores primarios de mama de archivo previos al registro (cuando estén disponibles), con biopsias tumorales obtenidas antes del registro , después de dos meses de estudio y en la progresión de la enfermedad con palbociclib y ET.

IV. Evaluar si las variantes y vías genómicas (medidas mediante secuenciación de ADN y ARN en el registro previo y después de dos meses de tratamiento) están asociadas con 1) SLP; 2) línea de base y cambios en suero TK1. (Objetivo de la secuenciación) V. Tabular el número de pacientes que tienen mutaciones detectables encontradas en la biopsia tumoral previa al registro y registrar su régimen de tratamiento posterior después de la progresión con palbociclib y ET. (Objetivo de secuenciación) VI. Comparar y contrastar las alteraciones genómicas procesables que se encuentran en el ADN derivado de cfDNA o CTC que no se encuentran en el tejido tumoral. (Objetivo de secuenciación) VII. Evaluar si las alteraciones genéticas que se sabe que están asociadas con la resistencia a la monoterapia endocrina se observan en el ADN tumoral circulante (ctDNA) y en el ADN derivado de células tumorales circulantes (CTC). (Objetivo de secuenciación) VIII. Determinar si el uso de un modelo de microcáncer 3D, combinado con datos de secuenciación de biopsias tumorales, ctDNA y PDX recolectados en el momento de la progresión de la enfermedad, se puede usar para personalizar futuras opciones de tratamiento para los participantes de PROMISE. (Objetivo de secuenciación) IX. Comparar los cambios en los niveles de Ki67 (por inmunohistoquímica [IHC]) y los niveles séricos de TK1 después de 2 meses de tratamiento. (Objetivo de biomarcador proliferativo) X. Evaluar si el cambio en los niveles séricos de Ki67 y TK1 después de 2 meses de tratamiento con palbociclib y ET se asocia con resultados de supervivencia libre de progresión (SSP). (Objetivo biomarcador proliferativo) XI. Evaluar si los niveles basales altos de TK1 en suero (> 200 Du/L) están asociados con los resultados de SLP. (Objetivo biomarcador proliferativo) XII. Evaluar si un aumento en TK1 entre 2 meses y 12 meses se asocia con SLP. (Objetivo biomarcador proliferativo) XIII. Para evaluar el cambio en la expresión del marcador EMT (p. Vimentina, SLUG y E-cadherina) y TK1 sérica tras dos meses de tratamiento con palbociclib y ET. (Objetivo EMT) XIV. Determinar la asociación entre la expresión de marcadores EMT y los niveles de Ki67 tras dos meses de tratamiento con palbociclib y ET. (Objetivo EMT) XV. Determinar la asociación entre la expresión de marcadores de EMT después de dos meses de tratamiento con palbociclib y ET y los resultados de SLP. (Objetivo EMT) XVI. Evaluar si se observa un cambio en el nivel de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) en el tumor de archivo, en el prerregistro, a los 2 meses y en la progresión de la enfermedad con palbociclib y ET. (Finalidad inmune) XVII. Evaluar el cambio en los TIL (incluidos CD8, PD-L1 y FOXP3) después de 2 meses de tratamiento con palbociclib y ET. (Fin inmune) XVIII. Evaluar la asociación entre los TIL y los niveles séricos de TK1 antes del registro, a los 2 meses y en la progresión de la enfermedad con palbociclib y ET. (Finalidad inmune) XIX. Para caracterizar y evaluar los cambios en el panorama inmunitario de HR+ HER2-MBC mediante biopsias en serie obtenidas antes del registro, a los 2 meses y en la progresión de la enfermedad (así como el tumor primario archivado cuando esté disponible) mediante perfiles espaciales digitales (DSP) (NanoString GeoMx plataforma) . (objetivo inmune) XX. Evaluar, mediante el uso de citometría de masas (CyTOF), si i) los marcadores inmunitarios de sangre periférica obtenidos antes del tratamiento están asociados con TK1 o PFS y ii) si los cambios en los marcadores inmunitarios de sangre periférica después de 2 ciclos de tratamiento están asociados con cambios en suero Niveles TK1. (Finalidad inmune) XXI. Descubrir conexiones mecanicistas putativas que subyacen a las interacciones entre bacterias y fármacos en todos los pacientes. (Objetivo del microbioma) XXII. Identificar las características biomoleculares dentro del microbioma intestinal (heces) y su asociación con la farmacocinética y farmacodinámica de letrozol y palbociclib. (Objetivo del microbioma) XXIII. Descubrir nuevos biomarcadores predictivos de resistencia a CDK4/6i y ET y/o encontrar biomarcadores que agreguen poder predictivo adicional a otros biomarcadores prometedores como TK1 realizando lo siguiente: (Objetivo metabólico, proteómico y lipidómico) XXIV. Un análisis metabolómico (>5000 metabolitos muestreados a través de espectrometría de masas no dirigida en Metabolon) de muestras de suero pareadas obtenidas antes del registro y después de 2 meses con palbociclib y ET.

XXIVa. Se obtuvo un panel de citocinas basado en Olink (panel Explore de 1536 proteínas) de muestras de suero pareadas antes del registro y después de 2 meses con palbociclib y ET.

XXIVb. Un análisis de lipidómica (plataforma TBC) de muestras de suero pareadas obtenidas antes del registro y después de 2 meses con palbociclib y ET.

XXV. Correlacionar los cambios en los metabolitos, las citocinas y los lípidos con las características genómicas del tumor previas al registro, los niveles seriales de Ki67 y los resultados de la SLP. (Finalidad metabólica, proteómica y lipidómica) XXVI. Evaluar el cambio en los niveles séricos de TK1 después de 2 meses, y en la progresión de la enfermedad, con palbociclib y ET, y su asociación con el fenotipo similar a las células madre cancerosas CD44high/CD24/low/ERlow previo al registro, incluidos los siguientes: AURKA total y fosforilada , biomarcadores de tallo del cáncer de mama (CD44, CD24, ALDH1), factores de transcripción EMT (SMAD5, SOX2), ciclina E, ciclina A y retinoblastoma fosforilado (Rb). (Otros fines) XXVII. Examinar los cambios en las poblaciones de CTC de tipo epitelial y CTC de tipo de células madre durante el curso de la terapia endocrina con palbociclib. (Otros fines) XXVIII. Para evaluar la expresión de CTC de ER, HER2 y otros marcadores de resistencia endocrina. (Otro objetivo)

CONTORNO:

Los pacientes se someten a la recolección de muestras de sangre y heces al inicio, 7 días después del tratamiento con monoterapia con letrozol y al finalizar cada ciclo, muestras de orina al inicio y al finalizar cada ciclo, y muestras de saliva al inicio. Los pacientes también se someten a la recolección de muestras de sangre y orina en la progresión de la enfermedad. Las muestras de biopsia se analizan para determinar el perfil genético a través de la secuenciación del genoma y la secuenciación del ácido ribonucleico (ARN). Las muestras de biopsia también se utilizan para la generación de modelos de ratones con xenoinjertos.

Después de completar el estudio, los pacientes son seguidos cada 6 meses durante 7 años.