Genetisk analys i blod- och tumörprover från patienter med avancerad eller metastaserad östrogenreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer som får Palbociclib och endokrin terapi

PRIMÄRA MÅL:

I. Att identifiera nya genomiska varianter och vägar associerade med baslinjen, såväl som förändringen i serumtymidinkinasnivåer (TK1) (uppmätt förregistrering, efter två cykler och vid sjukdomsprogression) bland kvinnor med avancerad hormonreceptor (HR) positiv bröstcancer behandlad med palbociclib och endokrin terapi (ET).

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Att generera patienthärledda xenograft (PDX) och organoider från tumörbiopsier erhållna vid förregistrering, efter 2 månader och vid sjukdomsprogression, för att testa nya kombinationer av endokrina terapier. (PDX-mål) II. För att testa om PDX-engraftment är associerat med progressionsfri överlevnad. (PDX Aim) Sekvenseringssyfte III. att beskriva förändringar i det genomiska landskapet för HR-positiv HER2-negativ avancerad bröstcancer genom att jämföra sekvenseringsdata (deoxiribonukleinsyra [DNA] och ribonukleinsyra [RNA]) från förregistrerade arkivbröstprimära tumörer (när sådana finns), med tumörbiopsier erhållna förregistrering , efter två månaders studie och vid sjukdomsprogression på palbociclib och ET.

IV. Att utvärdera om genomiska varianter och vägar (mätt med DNA- och RNA-sekvensering vid förhandsregistrering och efter två månaders behandling) är associerade med 1) PFS; 2) baslinje och förändringar i serum TK1. (Sekvenseringsmål) V. Att tabulera antalet patienter som har målbara mutationer som hittats i förregistreringstumörbiopsien och att registrera deras efterföljande behandlingsregim efter progression av palbociclib och ET. (Sekvenseringsmål) VI. För att jämföra och kontrastera de handlingsbara genomiska förändringarna som finns i cfDNA eller CTC-härlett DNA som inte finns i tumörvävnad. (Sekvenseringsmål) VII. För att bedöma om genetiska förändringar som är kända för att vara associerade med endokrin monoterapiresistens ses i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) och cirkulerande tumörcell (CTC)-härlett DNA. (Sekvenseringsmål) VIII.För att avgöra om användningen av en 3D-mikrocancermodell, i kombination med sekvenseringsdata från tumörbiopsier, ctDNA och PDX som samlats in vid tidpunkten för sjukdomsprogression, kan användas för att anpassa framtida behandlingsalternativ för PROMISE-deltagare. (Sekvenseringsmål) IX. Att jämföra förändringarna i Ki67-nivåer (genom immunhistokemi [IHC]) och serum-TK1-nivåer efter 2 månaders behandling. (Proliferativt biomarkörmål) X. Att bedöma om förändringen i Ki67 och serum TK1-nivåer efter 2 månaders behandling med palbociclib och ET är associerad med progressionsfri överlevnad (PFS). (Proliferativt biomarkörmål) XI. För att bedöma om höga TK1-nivåer i serum (> 200 Du/L) är associerade med PFS-resultat. (Proliferativt biomarkörmål) XII. Att bedöma om en ökning av TK1 mellan 2 månader och 12 månader är associerad med PFS. (Proliferativt biomarkörmål) XIII. För att bedöma förändringen i EMT-marköruttryck (t.ex. Vimentin, SLUG och E-cadherin) och serum TK1 efter två månaders behandling med palbociclib och ET. (EMT-mål) XIV. För att bestämma sambandet mellan uttrycket av EMT-markörer och Ki67-nivåer efter två månaders behandling med palbociclib och ET. (EMT mål) XV. För att bestämma sambandet mellan uttrycket av EMT-markörer efter två månaders behandling med palbociclib och ET, och PFS-resultat. (EMT mål) XVI. Att bedöma om det finns en förändring i nivån av tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) observerade i arkivtumörer, vid förregistrering, vid 2 månader och vid sjukdomsprogression på palbociclib och ET. (Immunmål) XVII. Att bedöma förändringen i TILs (inklusive CD8, PD-L1 och FOXP3) efter 2 månaders behandling med palbociclib och ET. (Immunmål) XVIII. Att bedöma sambandet mellan TILs och serum-TK1-nivåer vid förregistrering, efter 2 månader och vid sjukdomsprogression på palbociclib och ET. (Immunmål) XIX. Att karakterisera och utvärdera förändringar i immunlandskapet för HR+ HER2 -MBC med hjälp av seriebiopsier erhållna förregistrering, vid 2 månader, och vid sjukdomsprogression (liksom arkiverad primärtumör när tillgänglig) med hjälp av digital spatial profilering (DSP) (NanoString GeoMx) plattform). (Immunmål) XX. För att bedöma, genom användning av masscytometri (CyTOF), om i) erhållna förbehandling av perifera blodimmunmarkörer är associerade med antingen TK1 eller PFS och ii) om förändringarna i perifera blodimmunmarkörer efter 2 behandlingscykler är associerade med förändringar i serum TK1 nivåer. (Immunmål) XXI. Att upptäcka förmodade mekanistiska samband som ligger bakom bakterie-läkemedelsinteraktioner hos alla patienter. (Mikrobiom mål) XXII. Att identifiera de biomolekylära egenskaperna i tarmmikrobiomet (avföring) och dess samband med farmakokinetiken och farmakodynamiken hos letrozol och palbociclib. (Mikrobiom mål) XXIII. Att upptäcka nya prediktiva biomarkörer för resistens mot CDK4/6i och ET och/eller hitta biomarkörer som ger ytterligare prediktiv kraft till andra lovande biomarkörer som TK1 genom att utföra följande: (Metaboliskt, proteomiskt och lipidomiskt mål) XXIV. En metabolomisk analys (>5 000 metaboliter provtagna genom oriktad masspektrometri vid Metabolon) av parade serumprover erhöll förregistrering och efter 2 månader på palbociclib och ET.

XXIVa. En Olink-baserad cytokinpanel (Utforska panel med 1 536 proteiner) av parade serumprover erhöll förregistrering och efter 2 månader på palbociclib och ET.

XXIVb. En lipidomikanalys (plattform TBC) av parade serumprover erhöll förregistrering och efter 2 månader på palbociclib och ET.

XXV. För att korrelera förändringarna i metaboliter, cytokiner och lipider till förregistreringsgenomiska tumöregenskaper, seriella Ki67-nivåer och PFS-resultat. (Metaboliskt, proteomiskt och lipidomiskt mål) XXVI. Att bedöma förändringen i serum-TK1-nivåer efter 2 månader, och vid sjukdomsprogression, på palbociclib och ET, och dess samband med förregistreringen CD44high/CD24/low/ERlow cancerstamcellsliknande fenotyp, inklusive följande: total och fosforylerad AURKA , bröstcancer stamness biomarkörer (CD44, CD24, ALDH1) EMT transkriptionsfaktorer (SMAD5, SOX2), cyklin E, cyklin A och fosforylerat retinoblastom (Rb). (Annan mål) XXVII. Att undersöka förändringar i populationerna av epitelliknande CTCs och stamcellsliknande CTCs under loppet av endokrin terapi med palbociclib. (Annan mål) XXVIII. Att bedöma CTC-uttryck av ER, HER2 och andra markörer för endokrin resistens. (Annan mål)

ÖVERSIKT:

Patent genomgår insamling av blod- och avföringsprover vid baslinjen, 7 dagar efter monoterapibehandling med letrozol, och vid slutförandet av varje cykel, urinprover vid baslinjen och slutförandet av varje cykel, och salivprover vid baslinjen. Patienterna genomgår också insamling av blod- och urinprover vid sjukdomsprogression. Biopsiprover analyseras för genetisk profil via genomsekvensering och ribonukleinsyra (RNA) sekvensering. Biopsiprover används också för generering av xenograftmössmodeller.

Efter avslutad studie följs patienter upp var 6:e ​​månad i 7 år.