Analisi genetica in campioni di sangue e tumore da pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni e HER2 negativo che ricevono palbociclib e terapia endocrina

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Identificare nuove varianti e percorsi genomici associati al basale, nonché il cambiamento dei livelli sierici di timidina chinasi (TK1) (misurati prima della registrazione, dopo due cicli e alla progressione della malattia) tra le donne con recettore ormonale avanzato (HR) carcinoma mammario positivo trattato con palbociclib e terapia endocrina (ET).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Generare xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) e organoidi da biopsie tumorali ottenute alla pre-registrazione, a 2 mesi e alla progressione della malattia, per testare nuove combinazioni di terapia endocrina. (Obiettivo PDX) II. Per verificare se l'attecchimento di PDX è associato alla sopravvivenza libera da progressione. (Obiettivo PDX) Sequencing Obiettivi III. per descrivere i cambiamenti nel panorama genomico del carcinoma mammario avanzato HR-positivo HER2-negativo confrontando i dati di sequenziamento (acido desossiribonucleico [DNA] e acido ribonucleico [RNA]) dai tumori primari mammari archiviati prima della registrazione (se disponibili), con le biopsie tumorali ottenute prima della registrazione , dopo due mesi di studio, e alla progressione della malattia su palbociclib e ET.

IV. Valutare se le varianti e i percorsi genomici (misurati utilizzando il sequenziamento del DNA e dell'RNA alla pre-registrazione e dopo due mesi di trattamento) sono associati a 1) PFS; 2) basale e variazioni della TK1 sierica. (Obiettivo del sequenziamento) V. Classificare il numero di pazienti che presentano mutazioni mirabili trovate nella biopsia tumorale preregistrata e registrare il loro successivo regime di trattamento dopo la progressione su palbociclib e ET. (Obiettivo del sequenziamento) VI. Confrontare e contrastare le alterazioni genomiche attuabili trovate nel DNA derivato da cfDNA o CTC che non si trovano nel tessuto tumorale. (Obiettivo del sequenziamento) VII. Valutare se nel DNA tumorale circolante (ctDNA) e nel DNA derivato da cellule tumorali circolanti (CTC) si osservano alterazioni genetiche note per essere associate alla resistenza alla monoterapia endocrina. (Obiettivo del sequenziamento) VIII. Determinare se l'uso di un modello 3D di microcancro, combinato con dati di sequenziamento da biopsie tumorali, ctDNA e PDX raccolti al momento della progressione della malattia, può essere utilizzato per personalizzare le future opzioni di trattamento per i partecipanti a PROMISE. (Sequencing Scopo) IX. Per confrontare i cambiamenti nei livelli di Ki67 (mediante immunoistochimica [IHC]) e livelli sierici di TK1 dopo 2 mesi di trattamento. (Obiettivo del biomarcatore proliferativo) X. Valutare se la variazione dei livelli di Ki67 e di TK1 sierica dopo 2 mesi di trattamento con palbociclib ed ET sia associata a esiti di sopravvivenza libera da progressione (PFS). (Obiettivo del biomarcatore proliferativo) XI. Valutare se alti livelli sierici di TK1 al basale (> 200 Du/L) sono associati a esiti di PFS. (Obiettivo del biomarcatore proliferativo) XII. Valutare se un aumento di TK1 tra 2 e 12 mesi è associato alla PFS. (Obiettivo del biomarcatore proliferativo) XIII. Per valutare il cambiamento nell'espressione del marcatore EMT (ad es. Vimentin, SLUG e E-caderina) e siero TK1 dopo due mesi di trattamento con palbociclib e ET. (obiettivo EMT) XIV. Per determinare l'associazione tra l'espressione dei marcatori EMT e i livelli di Ki67 dopo due mesi di trattamento con palbociclib e ET. (obiettivo EMT) XV. Determinare l'associazione tra l'espressione dei marcatori EMT dopo due mesi di trattamento con palbociclib ed ET e gli esiti della PFS. (obiettivo EMT) XVI. Per valutare se c'è un cambiamento nel livello di linfociti infiltranti il ​​​​tumore (TIL) osservato nel tumore d'archivio, alla pre-registrazione, a 2 mesi e alla progressione della malattia su palbociclib e ET. (Scopo immunitario) XVII. Valutare la variazione dei TIL (inclusi CD8, PD-L1 e FOXP3) dopo 2 mesi di trattamento con palbociclib ed ET. (Scopo immunitario) XVIII. Per valutare l'associazione tra TIL e livelli sierici di TK1 alla preregistrazione, a 2 mesi e alla progressione della malattia su palbociclib e ET. (Scopo immunitario) XIX. Per caratterizzare e valutare i cambiamenti nel panorama immunitario di HR + HER2 -MBC utilizzando biopsie seriali ottenute pre-registrazione, a 2 mesi e alla progressione della malattia (così come il tumore primario archiviato quando disponibile) utilizzando la profilazione spaziale digitale (DSP) (NanoString GeoMx piattaforma) . (Scopo immunitario) XX. Per valutare, mediante l'uso della citometria di massa (CyTOF), se i) i marcatori immunitari del sangue periferico ottenuti prima del trattamento sono associati a TK1 o PFS e ii) se i cambiamenti nei marcatori immunitari del sangue periferico dopo 2 cicli di trattamento sono associati a cambiamenti nel siero Livelli TK1. (Scopo immunitario) XXI. Per scoprire le presunte connessioni meccanicistiche alla base delle interazioni batteri-farmaci in tutti i pazienti. (Obiettivo del microbioma) XXII. Identificare le caratteristiche biomolecolari all'interno del microbioma intestinale (feci) e la sua associazione con la farmacocinetica e la farmacodinamica di letrozolo e palbociclib. (Obiettivo del microbioma) XXIII. Scoprire nuovi biomarcatori predittivi di resistenza a CDK4/6i e ET e/o trovare biomarcatori che aggiungano ulteriore potere predittivo ad altri promettenti biomarcatori come TK1 eseguendo quanto segue: (obiettivo metabolico, proteomico e lipidomico) XXIV. Un'analisi metabolomica (>5.000 metaboliti campionati mediante spettrometria di massa non mirata presso Metabolon) di campioni di siero accoppiati ha ottenuto la pre-registrazione e dopo 2 mesi su palbociclib e ET.

XXIV bis. Un pannello di citochine basato su Olink (pannello Esplora di 1.536 proteine) di campioni di siero accoppiati ha ottenuto la pre-registrazione e dopo 2 mesi su palbociclib ed ET.

XXIVb. Un'analisi lipidomica (piattaforma TBC) di campioni di siero accoppiati ha ottenuto la pre-registrazione e dopo 2 mesi su palbociclib e ET.

XXV. Per correlare i cambiamenti nei metaboliti, nelle citochine e nei lipidi alle caratteristiche del tumore genomico pre-registrazione, ai livelli seriali di Ki67 e agli esiti della PFS. (Finalità metabolica, proteomica e lipidomica) XXVI. Per valutare la variazione dei livelli sierici di TK1 dopo 2 mesi, e alla progressione della malattia, su palbociclib e ET, e la sua associazione con il fenotipo simile alle cellule staminali del cancro CD44high/CD24/low/ERlow della preregistrazione, incluso quanto segue: AURKA totale e fosforilata , biomarcatori della staminalità del cancro al seno (CD44, CD24, ALDH1) fattori di trascrizione EMT (SMAD5, SOX2), ciclina E, ciclina A e retinoblastoma fosforilato (Rb). (Altro scopo) XXVII. Esaminare i cambiamenti nelle popolazioni di epiteliali come CTC e cellule staminali come CTC durante il corso della terapia endocrina con palbociclib. (Altro fine) XXVIII. Per valutare l'espressione CTC di ER, HER2 e altri marcatori di resistenza endocrina. (Altro scopo)

SCHEMA:

I pazienti sottoposti a raccolta di campioni di sangue e feci al basale, 7 giorni dopo il trattamento con letrozolo in monoterapia e al completamento di ogni ciclo, campioni di urina al basale e al completamento di ogni ciclo e campioni di saliva al basale. I pazienti vengono inoltre sottoposti a raccolta di campioni di sangue e urina alla progressione della malattia. I campioni di biopsia vengono analizzati per il profilo genetico tramite sequenziamento del genoma e sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA). I campioni di biopsia vengono utilizzati anche per la generazione di modelli di topi xenotrapianti.

Dopo il completamento dello studio, i pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi per 7 anni.