Előrehaladott vagy metasztatikus ösztrogénreceptor-pozitív és HER2-negatív emlőrákos, palbociklib és endokrin terápiában részesülő betegek vér- és daganatmintáinak genetikai elemzése

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK:

I. Az alapvonalhoz kapcsolódó új genomiális variánsok és útvonalak, valamint a szérum timidin-kináz (TK1) szintjének változása (előregisztrálás, két ciklus után és a betegség progressziójakor mérve) fejlett hormonreceptorral (HR) rendelkező nők körében. pozitív emlőrák, amelyet palbociclib-bal és endokrin terápiával (ET) kezeltek.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. Beteg eredetű xenograftok (PDX) és organoidok előállítása előzetes regisztrációkor, 2 hónapos korban és a betegség progressziójában nyert tumorbiopsziákból, új endokrin terápiás kombinációk tesztelésére. (PDX cél) II. Annak tesztelése, hogy a PDX beültetés összefüggésben áll-e a progressziómentes túléléssel. (PDX cél) Szekvenálás Célok III. a HR-pozitív HER2-negatív előrehaladott emlőrák genomiális tájképében bekövetkezett változások leírása a szekvenálási adatok (dezoxiribonukleinsav [DNS] és ribonukleinsav [RNS]) előregisztrációs archív primer emlődaganatokból (amennyiben elérhető) összehasonlításával az előzetesen regisztrált tumorbiopsziákkal két hónapos vizsgálat után, valamint a betegség progressziója esetén a palbociclib és ET esetében.

IV. Annak értékelésére, hogy a genomiális variánsok és útvonalak (amelyeket DNS- és RNS-szekvenálással mértek az előzetes regisztrációkor és két hónapos kezelés után) összefüggésben állnak-e a 1) PFS-sel; 2) a kiindulási állapot és a szérum TK1 változásai. (A szekvenálás célja) V. Azon betegek számának táblázatba foglalása, akiknél az előzetes regisztrációs tumorbiopsziában találtak célzott mutációkat, és rögzíteni kell a következő kezelési rendjüket a palbociklibon és ET-n végzett progressziót követően. (Sorozati cél) VI. A cfDNS-ben vagy CTC-eredetű DNS-ben talált, a tumorszövetben nem található, működőképes genomiális változások összehasonlítása és szembeállítása. (Sorozati cél) VII. Annak felmérésére, hogy a keringő tumor-DNS-ben (ctDNS) és keringő tumorsejt-eredetű DNS-ben (CTC) észlelhetők-e az endokrin monoterápiás rezisztenciával összefüggő genetikai változások. (Szekvenálási cél) VIII. Annak megállapítása, hogy egy 3D mikrorákmodell használata, kombinálva a tumorbiopsziákból, a ctDNS-ből és a PDX-ből származó, a betegség progressziója idején gyűjtött szekvenálási adatokkal, felhasználható-e a PROMISE résztvevői jövőbeni kezelési lehetőségeinek személyre szabására. (Sorozati cél) IX. Összehasonlítani a Ki67-szintek (immunhisztokémiával [IHC]) és a szérum TK1-szint változásait 2 hónapos kezelés után. (Proliferatív biomarker cél) X. Annak felmérésére, hogy a Ki67 és a szérum TK1 szint változása 2 hónapos palbociklib- és ET-kezelés után összefüggésben áll-e a progressziómentes túlélés (PFS) kimenetelével. (Proliferatív biomarker cél) XI. Annak felmérésére, hogy a magas kiindulási szérum TK1 szint (> 200 Du/L) összefüggésben áll-e a PFS kimenetelével. (Proliferatív biomarker cél) XII. Annak felmérése, hogy a TK1 növekedése 2 hónap és 12 hónap között összefüggésben áll-e a PFS-sel. (Proliferatív biomarker cél) XIII. Az EMT marker expressziójában bekövetkezett változás értékeléséhez (pl. Vimentin, SLUG és E-cadherin) és szérum TK1 két hónapos palbociclib és ET kezelés után. (EMT cél) XIV. Az EMT markerek expressziója és a Ki67 szint közötti összefüggés meghatározása két hónapos palbociclib és ET kezelés után. (EMT cél) XV. Az EMT-markerek expressziója két hónapos palbociclib és ET kezelés utáni expressziója és a PFS kimenetele közötti összefüggés meghatározása. (EMT cél) XVI. Annak felmérése, hogy van-e változás a tumor infiltráló limfociták (TIL) szintjében, amelyet az archív tumorban, az előzetes regisztrációkor, a 2 hónapban, valamint a betegség progressziója során figyeltek meg a palbociclib és ET esetében. (Immuncél) XVII. A TIL-ek (beleértve a CD8, PD-L1 és FOXP3) változásának értékelésére 2 hónapos palbociklib- és ET-kezelés után. (Immun cél) XVIII. A TIL-ek és a szérum TK1-szintek közötti összefüggés felmérése előzetes regisztrációkor, 2 hónapos korban, valamint a betegség progressziójakor a palbociclib és ET esetében. (Immuncél) XIX. A HR+ HER2 -MBC immunrendszerében bekövetkezett változások jellemzése és értékelése előzetesen regisztrált, 2 hónapos biopsziák és a betegség progressziója (valamint az archivált primer tumor, ha elérhető) segítségével digitális térbeli profilalkotás (DSP) (NanoString GeoMx) segítségével felület) . (Immuncél) XX. A tömegcitometria (CyTOF) segítségével annak felmérése, hogy i) az előkezelés során kapott perifériás vér immunmarkerek összefüggésben állnak-e akár a TK1-gyel, akár a PFS-sel, és ii) hogy a perifériás vér immunmarkereinek változásai 2 kezelési ciklus után összefüggésben állnak-e a szérum változásaival TK1 szintek. (Immun cél) XXI. A baktérium-gyógyszer kölcsönhatások mögött meghúzódó feltételezett mechanikai összefüggések feltárása minden betegnél. (Microbiome aim) XXII. A bél (széklet) mikrobiomán belüli biomolekuláris jellemzők azonosítása, valamint ezek összefüggése a letrozol és a palbociklib farmakokinetikájával és farmakodinamikájával. (Microbiome aim) XXIII. A CDK4/6i-vel és ET-vel szembeni rezisztencia új prediktív biomarkereinek felfedezése és/vagy olyan biomarkerek felkutatása, amelyek további előrejelző erőt adnak más ígéretes biomarkerekhez, mint például a TK1-hez, a következő lépések végrehajtásával: (Metabolikus, proteomikus és lipidomikus cél) XXIV. A páros szérumminták metabolomikai elemzése (több mint 5000 metabolit nem célzott tömegspektrometriával a Metabolonnál) előzetes regisztrációval, majd 2 hónap elteltével palbociklibon és ET-n történt.

XXIVa. A párosított szérumminták Olink-alapú citokinek panelje (1536 fehérjét tartalmazó Explore panel) előzetes regisztrációt kapott, majd 2 hónap elteltével palbociklibon és ET-n.

XXIVb. A páros szérumminták lipidomikai analízise (platform TBC) előzetes regisztrációt és 2 hónap elteltével a palbociklibon és ET-n kapott.

XXV. A metabolitok, citokinek és lipidek változásának korrelációja a preregisztrációs genomi tumor jellemzőkkel, a sorozatos Ki67 szintekkel és a PFS kimenetelével. (Metabolikus, proteomikus és lipidomikus cél) XXVI. A szérum TK1 szint változásának felmérése 2 hónap elteltével, valamint a betegség progressziója során a palbocicliben és az ET-n, valamint ennek összefüggése az előzetes regisztrációs CD44high/CD24/low/ERlow rák őssejtszerű fenotípussal, beleértve a következőket: teljes és foszforilált AURKA , mellrák törzs biomarkerei (CD44, CD24, ALDH1) EMT transzkripciós faktorok (SMAD5, SOX2), ciklin E, ciklin A és foszforilált retinoblasztóma (Rb). (Egyéb cél) XXVII. Megvizsgálni az epiteliális, például CTC-k és őssejtek, például CTC-k populációiban bekövetkező eltolódásokat a palbociclib endokrin terápia során. (Egyéb cél) XXVIII. Az ER, HER2 és más endokrin rezisztencia markerek CTC expressziójának felmérésére. (Egyéb cél)

VÁZLAT:

A szabadalmaktól vér- és székletmintát vesznek a kiinduláskor, 7 nappal a letrozol-monoterápiás kezelés után, és minden ciklus befejezésekor vizeletmintát vesznek az alapvonalon és az egyes ciklusok befejezésekor, valamint nyálmintákat az alapvonalon. A betegektől vér- és vizeletmintát is vesznek a betegség előrehaladtával. A biopsziás minták genetikai profilját genom szekvenálás és ribonukleinsav (RNS) szekvenálás segítségével elemzik. A biopsziás mintákat xenograft egérmodell előállításához is használják.

A vizsgálat befejezése után a betegeket 6 havonta követik 7 éven keresztül.