在健康男性志愿者中比较 MB02 与美国和欧盟 Avastin® 的药代动力学研究
一项随机、双盲、三臂、单剂量、平行研究，以比较 MB02（贝伐珠单抗生物类似药）、美国许可的 Avastin® 和欧盟批准的 Avastin® 在健康男性志愿者中的药代动力学、安全性和免疫原性
随机、双盲、平行组、单剂量、3 组研究，以调查和比较 MB02 与美国和欧盟 Avastin® 在健康男性受试者中的药代动力学 (PK)、安全性和免疫原性概况。
在研究过程中，将通过对血液中的药物水平进行取样，并通过比较不同给药组之间的这些水平来评估药代动力学的相似性。 还将在整个过程中评估对给药药物的安全性、耐受性和免疫反应。
研究概览
详细说明
主要 PK 参数是 Cmax 和 AUC(0-∞)。 贝伐珠单抗的 PK 参数将使用标准的非房室法计算。 协方差模型的分析将用于分析对数转换的主要 PK 参数 (AUC[0-∞].and Cmax) 和 AUC(0-t)。 该模型将包括治疗的固定效应和作为协变量的体重。
所有其他 PK 参数将不受推断统计分析的影响。 几何平均比率的估计值连同相应的 90% 置信区间将为 PK 参数的比较得出如下：
- MB02 与 EU Avastin®
- MB02 对比美国 Avastin®
- 欧盟 Avastin® 与美国 Avastin®
如果 PK 端点（AUC[0-∞] 和 Cmax）的生物仿制药与参考比率的 90% 置信区间 (CI) 落在所有 3 对比较的预定义 0.80-1.25 接受相似性标准内，则将实现 PK 相似性; MB02 与欧盟批准的 Avastin®； MB02 对比美国许可的 Avastin®；欧盟批准的 Avastin® 与美国许可的 Avastin®。
将使用描述性方法列出和总结所有 AE。 所有观察到的或患者报告的 AE 将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版进行分级。 每种治疗的 AE 发生率将按严重程度以及与研究人员（或指定人员）确定的研究药物的关联来呈现。 将酌情列出和总结所有安全数据
将列出免疫原性数据（总体抗药物抗体 [ADA] 发生率和滴度，以及中和 ADA 结果）。 在 MB02、EU Avastin® 或 US Avastin®（第 1 天）给药前以及在预定的给药后评估中，治疗组将提供 ADA 或中和抗体检测呈阳性的受试者人数和百分比的总结。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
Harrow、英国、HA1 3UJ
- PAREXEL International - Northwick Park Hospital
-
Leeds、英国、LS2 9LH
- Covance Clinical Research Unit Limited
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 筛选时年龄在 18 至 55 岁之间的任何种族的男性。
- 筛选时体重指数在 18.5 和 29.9 kg/m2 之间（含）。
- 筛选时的总体重在 60 到 95 公斤之间（含）。
- 健康状况良好，通过病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和临床实验室评估（先天性非溶血性高胆红素血症 [例如，吉尔伯特综合征] 是可以接受的）在筛选或登记时没有临床显着发现来确定由研究者（或指定人员）评估。
筛选和检查时血液学、凝血、尿液分析和临床化学的相关临床实验室评估在正常范围内，如下所示。 每个时间点允许进行一次重复测试。
- 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109 L
- 血小板计数≥100×109 L
- 血红蛋白 >10 克/分升
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ ULN
- 碱性磷酸酶 (ALP) ≤1.5 × ULN
- 总胆红素 <1.5 × ULN (<51.30 µmol/L 在患有吉尔伯特综合征的受试者中）
- 血尿素氮≤1.5×ULN
- 肌酐 < 132.63 µmol/L
- 血清白蛋白：>35 g/L
- 低密度脂蛋白胆固醇≤ULN
- 高密度脂蛋白胆固醇≥正常值下限
- 肌酸激酶 (CK) < × 2 ULN
- 国际标准化比值（INR）0.8-1.3
- 蛋白尿尿液试纸 <2+
- 筛选和登记时收缩压≥90 mmHg 且≤140 mmHg 且舒张压≥50 mmHg 且≤90 mmHg。
- 受试者同意使用协议中详述的避孕措施。
- 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）并遵守研究限制。 在执行任何与研究相关的程序或评估之前，受试者必须签署知情同意书。
排除标准：
- 由研究者（或指定人员）确定的任何代谢、过敏、皮肤病、肝病、肾病、血液病、肺病、心血管病、胃肠道病、神经病、呼吸病、内分泌病或精神病的重要病史或临床表现。
- 除非得到研究者（或指定人员）的批准，否则对任何药物化合物、食物或其他物质有明显的超敏反应、不耐受或过敏史。
- 任何当前或最近的活动性感染史，包括局部感染。
- 在给药后 30 天内或在最后一次研究访视后 30 天内有或计划进行手术，包括缝合、牙科手术或伤口裂开。
- 存在不愈合的伤口或骨折。
- 已知的有临床意义的原发性高血压病史、体位性低血压、因任何原因导致的昏厥或昏厥、心力衰竭或血栓栓塞病史。
- 具有医学意义的牙科疾病或牙科疏忽，具有局部或全身感染的体征和/或症状，可能需要在研究过程中进行牙科手术。
- 登记前酒精中毒、成瘾或药物/化学物质滥用的临床相关史，和/或筛选或登记时酒精呼气测试和/或尿液药物测试筛查呈阳性。
- 出血性疾病或蛋白 C、蛋白 S 和/或凝血因子 V 莱顿缺乏病史。
- 有临床显着出血、鼻出血、胃肠道出血、痔疮和/或咯血的病史。
- 胃肠道穿孔、溃疡、胃食管反流、炎症性肠病、憩室病或任何瘘管病史。
- 每周饮酒量 >24 单位。 一单位酒精等于 ½ 品脱（285 毫升）啤酒或贮藏啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1/6 吉尔（25 毫升）烈酒。
- 阳性肝炎面板，阳性人体免疫缺陷试验。 结果与之前的免疫接种相符且未感染的受试者可由研究者酌情包括在内。
- 在登记前的过去 90 天内，或在研究中使用的研究药物的 5 个半衰期内，参与涉及研究药物（新化学实体）给药的临床研究。
- 使用或打算使用在登记前 30 天内被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
- 在入住前 30 天内使用或打算使用任何已知会改变药物吸收、代谢或消除过程的处方药/非处方药，包括圣约翰草，除非研究者或指定人员认为可以接受。
- 在入住前 7 天内使用或打算使用任何非处方药/产品，包括维生素、矿物质和植物疗法/草药/植物衍生制剂，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
- 在筛选前 3 个月接受过活疫苗或减毒疫苗，或有意在研究期间接种疫苗。
- 打算在给药后 3 个月内前往因流行病而需要接种疫苗的地区。
- 以前用抗 VEGF 抗体或任何其他蛋白质或靶向 VEGF 受体的抗体进行过治疗。
- 入住前 5 年内使用过含烟草或尼古丁的产品，或筛查或入住时可替宁测试呈阳性。
- 入住前 60 天内收到血液制品。
- 捐献筛查前 90 天的血液、筛查前 14 天的血浆或筛查前 42 天的血小板。
- 外周静脉通路不良。
- 周围感觉异常的病史，包括手臂和/或腿的感觉异常和/或麻木。
- 之前完成或退出本研究或任何其他调查贝伐单抗的研究，和/或之前接受过贝伐单抗治疗。
- 研究者（或指定人员）认为不应参与本研究的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MB02（贝伐珠单抗生物类似药）
干预说明：无菌小瓶 400 毫克/16 毫升，单剂量 3 毫克/千克，在第 1 天输注 90 分钟。
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静脉滴注溶液，单剂量3mg/kg，90分钟滴注。
其他名称：
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ACTIVE_COMPARATOR：欧盟批准的 Avastin®
干预说明：无菌小瓶 400 毫克/16 毫升，单剂量 3 毫克/千克，在第 1 天输注 90 分钟。
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静脉滴注溶液，单剂量3mg/kg，90分钟滴注。
其他名称：
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ACTIVE_COMPARATOR：美国许可的 Avastin®
干预说明：无菌小瓶 400 毫克/16 毫升，单剂量 3 毫克/千克，在第 1 天输注 90 分钟。
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静脉滴注溶液，单剂量3mg/kg，90分钟滴注。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Cmax：最大观察血清浓度
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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比较 MB02、US Avastin® 和 EU Avastin® 的药代动力学 (PK) 曲线（以 Cmax 表示）以建立 3 个研究组之间的生物等效性。 对于 PK 相似性评估，遵循生物等效性监管指南，如果几何 LS 平均值比率的 90% 置信区间 (CI) 完全包含在 0.80 至 0.80 至1.25。 |
给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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AUC(0-∞);从时间零到无穷大的血清浓度-时间曲线下的面积
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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比较 MB02、US Avastin® 和 EU Avastin® 的药代动力学 (PK) 曲线（根据 AUC[0-∞]）以建立 3 个研究组之间的生物等效性。 对于 PK 相似性评估，遵循生物等效性监管指南，如果几何最小二乘均值 (GLSM) 比率的 90% 置信区间 (CI) 完全包含在预定义的生物等效性内，则可以判断两种治疗方法彼此没有差异限制在 0.80 到 1.25 之间。 |
给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Tmax：观察到的最大血清浓度的时间
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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评估 MB02、US Avastin® 和 EU Avastin® 的 tmax。
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给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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AUC(0-t) = 从时间零到最后可观察到的浓度时间的血清浓度-时间曲线下的面积；
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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评估 MB02、US Avastin® 和 EU Avastin® 的 AUC[0-t]。
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给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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CL：IV 给药后的全身药物清除率
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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评估 MB02、美国 Avastin® 和欧盟 Avastin® 的 CL
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给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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t1/2：表观血清终末消除半衰期
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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评估 MB02、US Avastin® 和 EU Avastin® 的 t1/2
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给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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免疫原性
大体时间：第-1 天、第 14、28、56 和 78 天
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抗贝伐单抗抗体 (ADA) 的发生率，包括中和抗体 (Nab)。
此处不包括基线测试呈阳性的受试者。
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第-1 天、第 14、28、56 和 78 天
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安全性（使用 CTCAE v4.03 治疗相关不良事件的发生率）
大体时间：第 1 天 - 第 100 天
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比较每个治疗组中报告的 TEAE 的发生率。
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第 1 天 - 第 100 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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AUC(0-∞) 调整：血清浓度-时间曲线下从时间零到无穷大的蛋白质调整面积
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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由于研究药物和研究药物批次之间实际蛋白质含量的差异可能会影响研究结果（因为 AUC 是剂量依赖性 PK 参数），因此还推导了蛋白质调整后的 AUC(0-∞)每个人通过将每个参数除以每个人收到的产品批次的实际蛋白质含量。 3 mg/kg IV 剂量的 MB02 和美国 Avastin®、MB02 和欧盟 Avastin®，以及欧盟和美国 Avastin® 在蛋白质调整的 AUC 和 Cmax 方面都被认为是生物等效的，作为几何 LS 平均值的 90% CI对于所有 3 项比较，比率完全包含在 0.80 至 1.25 的预定义生物等效性限值内。 一般来说，根据几何 CV% 评估，与未调整的 AUC 和 Cmax 相比，蛋白质调整后受试者间变异性保持相似。 |
给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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AUC(0-t) 调整后：从时间零到最后可观察到的浓度时间的血清浓度-时间曲线下的蛋白质调整区域
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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由于研究药物和研究药物批次之间实际蛋白质含量的差异可能会影响研究结果（因为 AUC 是剂量依赖性 PK 参数），因此还推导了蛋白质调整后的 AUC(0-t)每个人通过将每个参数除以每个人收到的产品批次的实际蛋白质含量。 3 mg/kg IV 剂量的 MB02 和美国 Avastin®、MB02 和欧盟 Avastin®，以及欧盟和美国 Avastin® 在蛋白质调整的 AUC 和 Cmax 方面都被认为是生物等效的，作为几何 LS 平均值的 90% CI对于所有 3 项比较，比率完全包含在 0.80 至 1.25 的预定义生物等效性限值内。 一般来说，根据几何 CV% 评估，与未调整的 AUC 和 Cmax 相比，蛋白质调整后受试者间变异性保持相似。 |
给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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Cmax 调整：蛋白质调整的最大观察血清浓度
大体时间：给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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由于研究药物和研究药物批次之间实际蛋白质含量的差异可能会影响研究结果（因为 Cmax 是剂量依赖性 PK 参数），还通过将每个个体除以每个个体来得出蛋白质调整的 Cmax参数由个体受试者收到的产品批次的实际蛋白质含量决定。 3 mg/kg IV 剂量的 MB02 和美国 Avastin®、MB02 和欧盟 Avastin®，以及欧盟和美国 Avastin® 在蛋白质调整的 AUC 和 Cmax 方面都被认为是生物等效的，作为几何 LS 平均值的 90% CI对于所有 3 项比较，比率完全包含在 0.80 至 1.25 的预定义生物等效性限值内。 一般来说，根据几何 CV% 评估，与未调整的 AUC 和 Cmax 相比，蛋白质调整后受试者间变异性保持相似。 |
给药前，输注结束后 1.5 小时，第 1-8 天、第 10 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 42 天、给药后 2、3、4、5、6、8、12、24 小时56、78 天和 100 天。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Muna Albayaty, MBChB,FFPM,MSc、Parexel
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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