Pembrolizumab 和 Trametinib 治疗 IV 期非小细胞肺癌和 KRAS 基因突变患者

纳入标准：

• IV 期或转移性/复发性非小细胞肺癌；对于扩展队列，患者的肿瘤还必须携带在 CLIA 认证实验室检测到的 KRAS 突变
• 经组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌
• IV 期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 在含铂化疗后疾病进展（EGFR 突变体、ALK 或 ROS-1 重排 NSCLC 必须在先前批准的酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 上取得进展的）
• 对于 I 期剂量扩展队列，患者的肿瘤必须携带由 CLIA 认证实验室检测到的 KRAS 突变
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 患有可测量疾病
• 愿意提供新获得的肿瘤病灶核心或切除活检组织；研究者认为，患者的肿瘤必须通过 CT 或超声引导的核心活检可及；无法提供新获得样本的受试者可以提交存档样本，前提是该样本是在签署同意书后 6 个月内最后一次全身治疗后获得的，并且该组织可用于 2 个细胞块或 20 个未切割的载玻片（需要核心或切除活检） , 细针抽吸是不可接受的）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 正常值上限
• 计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 正常值下限 (LLN)
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至最后一次研究药物给药后 120 天；注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 有生育能力的男性受试者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法；注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 澄清：房颤在给药前控制 > 30 天的受试者符合条件

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 3 周内接受研究治疗或使用研究设备
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗；允许吸入或局部使用类固醇
• 有已知的活动性结核病史（TB [结核杆菌]）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 在研究第 1 天之前的 3 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 3 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）；注意：患有 =< 2 级神经病变或脱发的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究；注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇；此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据；允许有放射性肺炎病史，前提是它不活跃并且肺炎管理不需要皮质类固醇
• 间质性肺病的证据
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 对与曲美替尼、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性
• 视网膜静脉阻塞（RVO）史
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的剂量扩展治疗； （剂量递增的患者可能已接受抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物）
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) [定性]）
• 筛选检查时 LVEF < LLN
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 >= 470 毫秒（筛选检查）
• 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据
• 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史
• 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
• 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
• 使用心内除颤器的患者
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种过活疫苗；注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用