Pembrolizumab und Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV und KRAS-Genmutationen

Einschlusskriterien:

• Stadium IV oder metastasierter/wiederkehrender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; Für Expansionskohorten muss der Tumor des Patienten auch eine KRAS-Mutation aufweisen, die in einem CLIA-zertifizierten Labor nachgewiesen wurde
• Haben Sie histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs
• Metastasiertes oder rezidivierendes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV mit fortschreitender Erkrankung nach platinhaltiger Chemotherapie (EGFR-Mutante, ALK oder ROS-1-rearrangiertes NSCLC muss unter zuvor zugelassenem Tyrosinkinase-Inhibitor [TKI] fortgeschritten sein) 'S)
• Für Phase-I-Dosiserweiterungskohorten muss der Tumor des Patienten eine KRAS-Mutation aufweisen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor nachgewiesen wurde
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen; nach Ansicht des Prüfarztes muss der Patient einen Tumor haben, der durch CT oder ultraschallgeführte Stanzbiopsie zugänglich ist; Probanden, denen keine neu erhaltenen Proben zur Verfügung gestellt werden können, können eine archivierte Probe einreichen, sofern sie nach der letzten systemischen Behandlung innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einwilligung erhalten wurde und Gewebe für entweder 2 Zellblöcke oder 20 ungeschnittene Objektträger verfügbar ist (Stanz- oder Exzisionsbiopsie erforderlich , Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel)
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 ULN
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für die Testperson ist
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für die Testperson ist
• Klarstellung: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; inhalierte oder topische Steroide sind erlaubt
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn); Hinweis: Probanden mit Neuropathie oder Alopezie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren; Hinweis: Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis; Strahlenpneumonitis in der Anamnese ist zulässig, sofern sie nicht aktiv ist und keine Kortikosteroide zur Behandlung der Pneumonitis erforderlich waren
• Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel zur Dosiserweiterung erhalten; (Patienten in Dosiseskalation haben möglicherweise ein Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) [qualitativ] wird nachgewiesen)
• LVEF < LLN bei Screening-Prüfung
• Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms bei der Screening-Untersuchung
• Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)
• Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
• Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten; Hinweis: saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig