Pembrolizumab och Trametinib vid behandling av patienter med stadium IV icke-småcellig lungcancer och KRAS-genmutationer

Inklusionskriterier:

• Steg IV eller metastaserande/återkommande icke-småcellig lungcancer; för expansionskohorter måste patientens tumör också hysa en KRAS-mutation som upptäckts i ett CLIA-certifierat laboratorium
• Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer
• Har stadium IV, metastaserad eller återkommande icke-småcellig icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med progressiv sjukdom efter platinainnehållande kemoterapi (EGFR-mutant, ALK eller ROS-1 omarrangerad NSCLC måste ha utvecklats med tidigare godkänd tyrosinkinashämmare [TKI] s)
• För fas I-dosexpansionskohorter måste patientens tumör hysa en KRAS-mutation som upptäckts av ett CLIA-certifierat laboratorium
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Har mätbar sjukdom baserat på responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärna eller excisionsbiopsi av en tumörskada; enligt utredarens åsikt måste patienten ha en tumör tillgänglig genom CT eller ultraljudsvägledd kärnbiopsi; försökspersoner för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas kan lämna in ett arkiverat prov förutsatt att det erhölls efter den senaste systemiska behandlingen, inom 6 månader efter att samtycke har undertecknats och att vävnaden är tillgänglig för antingen 2 cellblock eller 20 oklippta objektglas (kärna eller excisionsbiopsi krävs , finnålsaspiration är inte acceptabelt)
• Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN
• Beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering; notera: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin; notera: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Förtydligande: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 3 veckor efter den första behandlingen
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen; inhalerade eller topikala steroider är tillåtna
• Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 3 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel; notera: försökspersoner med =< grad 2 neuropati eller alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien; Obs: om patienten genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer
• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling; detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit; historia av strålningspneumonit är tillåten förutsatt att den inte är aktiv och inga kortikosteroider krävdes för hantering av pneumonit
• Bevis på interstitiell lungsjukdom
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)
• Historik av retinal venocklusion (RVO)
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel för dosexpansion; (patienter i dosökning kan ha fått ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel)
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B-virus ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) [kvalitativ] detekteras)
• LVEF < LLN vid screeningprov
• Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF) >= 470 msek vid screeningundersökning
• Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), kranskärlsplastik eller stentning inom 6 månader före inskrivning
• Historik eller bevis för nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
• Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
• Patienter med intrakardiella defibrillatorer
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi; notera: säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna