Pembrolizumab et trametinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV et de mutations du gène KRAS

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non à petites cellules de stade IV ou métastatique/récidivant ; pour les cohortes d'expansion, la tumeur du patient doit également héberger une mutation KRAS détectée dans un laboratoire certifié CLIA
• Avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Avoir un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde non à petites cellules (CPNPC) de stade IV, métastatique ou récurrent avec une maladie évolutive après une chimiothérapie contenant du platine (le CPNPC mutant EGFR, ALK ou ROS-1 réarrangé doit avoir progressé sur un inhibiteur de la tyrosine kinase [TKI] préalablement approuvé) 's)
• Pour les cohortes d'expansion de dose de phase I, la tumeur du patient doit héberger une mutation KRAS détectée par un laboratoire certifié CLIA
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale ; de l'avis de l'investigateur, le patient doit avoir une tumeur accessible par tomodensitométrie ou biopsie au trocart guidée par échographie ; les sujets pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis peuvent soumettre un échantillon archivé à condition qu'il ait été obtenu après le dernier traitement systémique, dans les 6 mois suivant la signature du consentement et que le tissu soit disponible pour 2 blocs cellulaires ou 20 lames non coupées (biopsie au trocart ou excisionnelle requise , l'aspiration à l'aiguille fine n'est pas acceptable)
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 LSN
• Clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > = limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)
• La femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; note : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ; note : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines suivant la première dose de traitement
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ; les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés
• A des antécédents connus de tuberculose active (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 3 semaines plus tôt
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré ; remarque : les sujets atteints de neuropathie ou d'alopécie de grade 2 =< sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude ; remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse ; les antécédents de pneumonite radique sont autorisés à condition qu'ils ne soient pas actifs et qu'aucun corticostéroïde n'ait été nécessaire pour la prise en charge de la pneumonite
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 pour l'expansion de la dose ; (les patients dont la dose est augmentée peuvent avoir reçu un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2)
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté)
• LVEF < LLN à l'examen de dépistage
• Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 msec lors de l'examen de dépistage
• Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
• Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude ; remarque : les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés