Пембролизумаб и траметиниб в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии и мутациями гена KRAS

Критерии включения:

• Стадия IV или метастатический/рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого; для расширенных когорт опухоль пациента также должна содержать мутацию KRAS, обнаруженную в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Наличие гистологически или цитологически подтвержденного немелкоклеточного рака легкого
• Имеют стадию IV, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с прогрессирующим заболеванием после химиотерапии, содержащей платину (мутант EGFR, ALK или НМРЛ с реаранжировкой ROS-1, которые должны прогрессировать на предварительно одобренном ингибиторе тирозинкиназы [TKI] х)
• Для когорт фазы I увеличения дозы опухоль пациента должна содержать мутацию KRAS, обнаруженную лабораторией, сертифицированной CLIA.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Быть готовым предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения; по мнению исследователя, у пациента должна быть опухоль, доступная для КТ или толстой биопсии под контролем УЗИ; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы, могут представить архивный образец при условии, что он был получен после последнего системного лечения, в течение 6 месяцев после подписания согласия и что ткань доступна либо для 2 клеточных блоков, либо для 20 неразрезанных предметных стекол (требуется основная или эксцизионная биопсия). , аспирация тонкой иглой неприемлема)
• Иметь статус 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN)
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин = < 1,5 ВГН
• Расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= нижняя граница нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сбора данных (МУГА)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; примечание: воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии; примечание: воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта
• Пояснение: подходят субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения; разрешены ингаляционные или местные стероиды
• Имеет известную историю активного туберкулеза (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 3 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом; примечание: субъекты с невропатией или алопецией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании; примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита; в анамнезе допускается лучевой пневмонит при условии, что он не является активным и кортикостероиды не требуются для лечения пневмонита
• Признаки интерстициального заболевания легких
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с траметинибом, вспомогательными веществами или диметилсульфоксидом (ДМСО)
• Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом для увеличения дозы; (пациенты при повышении дозы могли получать анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агенты)
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита C (HCV) [качественный])
• LVEF < LLN при скрининговом обследовании
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >= 470 мс при скрининговом обследовании.
• История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий
• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование
• История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
• Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются