A pembrolizumab és a trametinib IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákos és KRAS-génmutációban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• IV. stádiumú vagy metasztatikus/visszatérő nem-kissejtes tüdőrák; expanziós kohorszok esetében a páciens daganatának tartalmaznia kell egy CLIA tanúsított laboratóriumban kimutatott KRAS mutációt is.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt nem kissejtes tüdőrákja van
• IV. stádiumú, metasztatikus vagy visszatérő, nem laphámsejtes nem-kissejtes tüdőrákja (NSCLC) platinatartalmú kemoterápia után progresszív betegséggel (EGFR mutáns, ALK vagy ROS-1 átrendeződött NSCLC-ben előrehaladottnak kell lennie előzetesen jóváhagyott tirozin-kináz gátlóval [TKI] 's)
• Az I. fázisú dózisnövelő kohorszoknál a páciens daganatának KRAS mutációt kell tartalmaznia, amelyet egy CLIA tanúsított laboratórium észlelt.
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Mérhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 alapján
• Legyen hajlandó szövetet szolgáltatni egy tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziájából; a vizsgáló véleménye szerint a betegnek CT-vel vagy ultrahanggal irányított magbiopsziával hozzáférhető daganattal kell rendelkeznie; Azok az alanyok, akiknél az újonnan vett minták nem adhatók, archivált mintát nyújthatnak be, feltéve, hogy azt az utolsó szisztémás kezelés után vették, a beleegyezés aláírásától számított 6 hónapon belül, és a szövet rendelkezésre áll vagy 2 sejtblokkhoz vagy 20 darab nem vágott tárgylemezhez (mag- vagy kivágási biopszia szükséges , a finom tűs aspiráció nem elfogadható)
• 0 vagy 1 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 ULN
• Számított kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= a normálérték alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) vagy többszörös adatfelvétel (MUGA) alapján
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; Megjegyzés: az absztinencia akkor elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
• A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig; Megjegyzés: az absztinencia akkor elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
• Pontosítás: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 3 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek
• Ismert aktív tuberkulózis (TB [Bacillus Tuberculosis]) kórtörténete
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napja előtti 3 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 3 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből; Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában vagy alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra; Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok vannak, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt; ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával); a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek
• Anamnézisében ismert aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka; az anamnézisben szereplő sugárfertőzés megengedett, feltéve, hogy nem aktív, és nem volt szükség kortikoszteroidokra a tüdőgyulladás kezelésére
• Az intersticiális tüdőbetegség bizonyítéka
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a trametinibhez, a segédanyagokhoz vagy a dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• Retina véna elzáródása (RVO)
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe esik vagy gyermeket szül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték a dózis növelése érdekében; (a dózisemelés alatt álló betegek anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szert kaphattak)
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története
• Ismert aktív Hepatitis B-je (pl. hepatitis B vírus felületi antigénje [HBsAg] reaktív) vagy Hepatitis C-je (például hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) [minőségi] kimutatható)
• LVEF < LLN a szűrővizsgán
• A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) >= 470 msec a szűrővizsgálaton
• Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban
• A kórelőzményben szereplő akut koronária szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint
• A kezelésre nem reagáló hipertónia: a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
• Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
• élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül; Megjegyzés: a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek