Pembrolizumabe e Trametinibe no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV e mutações no gene KRAS

Critério de inclusão:

• Estágio IV ou câncer de pulmão de células não pequenas metastático/recorrente; para coortes de expansão, o tumor do paciente também deve abrigar uma mutação KRAS detectada em um laboratório certificado pela CLIA
• Tem câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente
• Tem estágio IV, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático ou recorrente com doença progressiva após quimioterapia contendo platina (mutante de EGFR, ALK ou ROS-1 rearranjado NSCLC deve ter progredido em inibidor de tirosina quinase aprovado anteriormente [TKI] 's)
• Para coortes de expansão de dose de fase I, o tumor do paciente deve abrigar uma mutação KRAS detectada por um laboratório certificado pela CLIA
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral; na opinião do investigador, o paciente deve ter tumor acessível por TC ou biópsia central guiada por ultrassom; indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas podem enviar uma amostra arquivada, desde que tenha sido obtida após o último tratamento sistêmico, dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento e que o tecido esteja disponível para 2 blocos de células ou 20 lâminas não cortadas (biópsia excisional ou nuclear necessária , aspirado com agulha fina não é aceitável)
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN
• Depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito
• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo; nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito
• Esclarecimento: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; esteróides inalados ou tópicos são permitidos
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; nota: indivíduos com neuropatia ou alopecia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa; história de pneumonite por radiação é permitida, desde que não esteja ativa e nenhum corticosteróide seja necessário para o tratamento da pneumonite
• Evidência de doença pulmonar intersticial
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetilsulfóxido (DMSO)
• História de oclusão da veia da retina (RVO)
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 para expansão da dose; (pacientes em escalonamento de dose podem ter recebido um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2)
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico (RNA) [qualitativo] do vírus da hepatite C (HCV) é detectado)
• FEVE < LIN no exame de triagem
• Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms no exame de triagem
• História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais
• História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição
• História ou evidência de atual >= insuficiência cardíaca congestiva de classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
• Pacientes com desfibriladores intracardíacos
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo; nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas