Pembrolizumab og Trametinib i behandling av pasienter med stadium IV ikke-småcellet lungekreft og KRAS-genmutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Stadium IV eller metastatisk/residiverende ikke-småcellet lungekreft; for ekspansjonskohorter må pasientens svulst også inneholde en KRAS-mutasjon oppdaget i et CLIA-sertifisert laboratorium
• Har histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft
• Har stadium IV, metastatisk eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med progressiv sykdom etter platinaholdig kjemoterapi (EGFR-mutant, ALK eller ROS-1 omorganisert NSCLC må ha progrediert med tidligere godkjent tyrosinkinasehemmer [TKI] 's)
• For fase I doseekspansjonskohorter må pasientens svulst inneholde en KRAS-mutasjon oppdaget av et CLIA-sertifisert laboratorium
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Har målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Være villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon; etter etterforskerens oppfatning må pasienten ha tumor tilgjengelig ved CT eller ultralydveiledet kjernebiopsi; forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for, kan sende inn en arkivert prøve forutsatt at den ble innhentet etter siste systemiske behandling, innen 6 måneder etter signering av samtykke og at vev er tilgjengelig for enten 2 celleblokker eller 20 ukuttede objektglass (kjerne- eller eksisjonsbiopsi kreves). , finnålsaspirasjon er ikke akseptabelt)
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN
• Beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)
• Kvinne i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin; merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for personen
• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien; merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for personen
• Avklaring: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 3 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen; inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 3 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser på grunn av et tidligere administrert middel; merk: forsøkspersoner med =< grad 2 nevropati eller alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien; Merk: hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt; historie med strålingspneumonitt er tillatt forutsatt at den ikke er aktiv og ingen kortikosteroider var nødvendig for behandling av pneumonitt
• Bevis på interstitiell lungesykdom
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)
• Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel for doseutvidelse; (pasienter i doseøkning kan ha fått et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel)
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B-virusoverflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist)
• LVEF < LLN på screeningeksamen
• Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >= 470 msek ved screeningundersøkelse
• Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før påmelding
• Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA)
• Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi; merk: sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt