Pembrolizumab y trametinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV y mutaciones del gen KRAS

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV o metastásico/recurrente; para cohortes de expansión, el tumor del paciente también debe albergar una mutación KRAS detectada en un laboratorio certificado por CLIA
• Tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente
• Tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso en estadio IV, metastásico o recurrente con enfermedad progresiva después de quimioterapia que contiene platino (CPNM mutante de EGFR, ALK o reordenado en ROS-1 debe haber progresado con un inhibidor de la tirosina quinasa [TKI] aprobado previamente) 's)
• Para las cohortes de expansión de dosis de fase I, el tumor del paciente debe albergar una mutación KRAS detectada por un laboratorio certificado por CLIA
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral; en opinión del investigador, el paciente debe tener tumor accesible por TC o biopsia central guiada por ecografía; los sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas pueden enviar una muestra archivada siempre que se haya obtenido después del último tratamiento sistémico, dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento y que el tejido esté disponible para 2 bloques de celdas o 20 portaobjetos sin cortes (se requiere biopsia central o por escisión). , el aspirado con aguja fina no es aceptable)
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN
• Depuración de creatinina calculada >= 50 ml/min
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o adquisición multigated (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Los sujetos varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio; nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Aclaración: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; se permiten esteroides inhalados o tópicos
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 3 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente; nota: los sujetos con neuropatía o alopecia =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación siempre que no esté activa y no se hayan requerido corticosteroides para el manejo de la neumonitis
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con trametinib, o excipientes o dimetilsulfóxido (DMSO)
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 para expansión de dosis; (los pacientes en aumento de dosis pueden haber recibido un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2)
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico (ARN) [cualitativo] del virus de la hepatitis C (VHC))
• FEVI < LLN en el examen de detección
• Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 mseg en el examen de detección
• Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas