Pembrolizumab en trametinib bij de behandeling van patiënten met stadium IV niet-kleincellige longkanker en KRAS-genmutaties

Inclusiecriteria:

• Stadium IV of gemetastaseerde/terugkerende niet-kleincellige longkanker; voor uitbreidingscohorten moet de tumor van de patiënt ook een KRAS-mutatie bevatten die is gedetecteerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• Heb histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker
• Stadium IV, gemetastaseerde of recidiverende niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met progressieve ziekte hebben na platinabevattende chemotherapie (EGFR-mutant, ALK of ROS-1 geherrangschikte NSCLC moet progressie hebben gemaakt op eerdere goedgekeurde tyrosinekinaseremmer [TKI] 'S)
• Voor dosisexpansiecohorten in fase I moet de tumor van de patiënt een KRAS-mutatie bevatten die is gedetecteerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie; naar de mening van de onderzoeker moet de tumor van de patiënt toegankelijk zijn via CT of echogeleide kernbiopsie; proefpersonen van wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt, mogen een gearchiveerd monster indienen, op voorwaarde dat het is verkregen na de laatste systemische behandeling, binnen 6 maanden na ondertekening van toestemming en dat er weefsel beschikbaar is voor ofwel 2 celblokken of 20 ongesneden objectglaasjes (kern- of excisiebiopsie vereist , fijne naaldaspiratie is niet acceptabel)
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 ULN
• Berekende creatinineklaring >= 50 ml/min
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA)
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie; opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie; opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon
• Verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 3 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling; geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel; opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek; opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis; voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis is toegestaan, op voorwaarde dat deze niet actief is en er geen corticosteroïden nodig waren voor de behandeling van pneumonitis
• Bewijs van interstitiële longziekte
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel voor dosisuitbreiding; (patiënten in dosisescalatie hebben mogelijk een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel gekregen)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) [kwalitatief] is gedetecteerd)
• LVEF < LLN op screeningsexamen
• Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) >= 470 msec bij screeningsonderzoek
• Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)
• Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
• Patiënten met intracardiale defibrillatoren
• Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie; opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan