Evaluatie van immuuntherapie, Durvalumab (MEDI4736) met tremelimumab voor gemetastaseerd, niet-overgangscelcarcinoom van de urinewegen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Histologisch of cytologisch bevestigd kleincellig carcinoom, plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom (bevestigd bij MSKCC) van de blaas, ureter, urethra, urachus of nierbekken. Patiënten met plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom moeten een overheersende plaveiselcel- of adenocarcinoomcomponent hebben, zoals beoordeeld door de patholoog van het MSKCC. Als er echter enig element van kleincellige of neuro-endocriene differentiatie aanwezig is, worden de patiënten geclassificeerd als kleincellig/neuro-endocrien.
• Bevestiging van de beschikbaarheid van voldoende weefsel van een eerdere operatie voor correlatieve onderzoeken is vereist voorafgaand aan inschrijving. Patiënten moeten representatieve niet-TCC- of FFPE-gearchiveerde tumorspecimens van het urotheelkanaal hebben (tumorblokken of 30 ongekleurde objectglaasjes; voorkeur voor tumorblokken). Deze monsters kunnen worden ingeleverd tussen het moment van toestemming en de start van de behandeling. Patiënten met < 30 objectglaasjes kunnen worden ingeschreven na overleg met de hoofd- of medehoofdonderzoekers.
• Klinisch bewijs van gemetastaseerde (T4b, elke N; elke T, N2-3; M1) ziekte.
• Levensverwachting van 12 weken of langer op basis van beoordeling door de behandelend onderzoeker.
• Bewijs van meetbare ziekte door RECIST 1.1.
• Patiënten met kleincellig carcinoom moeten progressief zijn na ten minste één eerdere systemische therapie. Patiënten met plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom kunnen eerder onbehandeld zijn of progressie vertonen na eerdere systemische therapie. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime. LET OP: Er is geen maximum aantal voorafgaande behandelingen toegestaan.
• Patiënten met hersenmetastasen worden toegelaten tot het onderzoek zolang de patiënten hun behandeling voor hersenmetastasen hebben voltooid, geen corticosteroïden meer nodig hebben en asymptomatisch zijn. Patiënten met neurologische symptomen moeten een CT-scan van het hoofd of een MRI van de hersenen ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten, ter beoordeling van de behandelend arts.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm^3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm^3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 x institutionele ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn
  • Berekende creatinineklaring > 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

reuen:

Creatinine CL (ml/min)

= Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) . 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min)

• Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

  • Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten bereid zijn zich te houden aan de volgende beperkingen:

    • Vruchtbare vrouwen die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten ermee instemmen om ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode (tabel 3) te gebruiken vanaf het moment van screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Het wordt sterk aanbevolen dat niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt gedurende deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel moeten gebruiken. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode is een aanvaardbare praktijk.
    • Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab monotherapie. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie. Het wordt sterk aanbevolen dat vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke patiënten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
    • Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik.
  • De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 14 dagen
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA-4, inclusief tremelimumab
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) < 21 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Grote operatie binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Er is geen minimale tijdsvereiste voor kleine procedures zoals biopsie of plaatsing van een vasculaire toegang.
• Bestraling binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Elke onopgeloste toxiciteit van eerdere antikankertherapie moet zijn verminderd tot ten minste ≤ Graad 1 (of baseline) op het moment van inschrijving.

Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab en tremelimumab, kunnen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker of co-hoofdonderzoeker (bijv. alopecia, gehoorverlies, perifere neuropathie).

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis , uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met diverticulose
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab. Geïnactiveerde vaccins, zoals het injecteerbare griepvaccin, zijn toegestaan.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of onder actief toezicht staan ​​volgens de standaardbehandeling (bijv. prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen [PSA] ≤ 10 mg/ml, enz.).
• Patiënten moeten ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens deelname aan dit onderzoek of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste infusie van durvalumab of tremelimumab
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.