Оценка иммунотерапии дурвалумабом (MEDI4736) с тремелимумабом при метастатическом непереходно-клеточном раке мочевыводящих путей

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Масса тела > 30 кг
• Гистологически или цитологически подтвержденная мелкоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома (подтвержденная в MSKCC) мочевого пузыря, мочеточника, уретры, мочевого пузыря или почечной лоханки. Пациенты с плоскоклеточным раком и аденокарциномой должны иметь преобладающий компонент плоскоклеточного рака или аденокарциномы по оценке патологоанатома в MSKCC. Однако, если присутствует какой-либо элемент мелкоклеточной или нейроэндокринной дифференцировки, пациенты будут классифицированы как мелкоклеточные/нейроэндокринные.
• До зачисления требуется подтверждение наличия достаточного количества ткани после предыдущей операции для корреляционных исследований. Пациенты должны иметь репрезентативные архивные образцы опухолей без ПКР или уротелиального тракта FFPE (опухолевые блоки или 30 неокрашенных предметных стекол; предпочтительно опухолевые блоки). Эти образцы могут быть представлены между моментом согласия и началом лечения. Пациенты с < 30 предметными стеклами могут быть включены в исследование после обсуждения с главными или соруководящими исследователями.
• Клинические признаки метастатического (T4b, любой N; любой T, N2-3; M1) заболевания.
• Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель или больше на основе оценки лечащего исследователя.
• Доказательства измеримого заболевания по RECIST 1.1.
• Пациенты с мелкоклеточным раком должны иметь прогрессирование по крайней мере после одной предшествующей системной терапии. Пациенты с плоскоклеточным раком или аденокарциномой могут ранее не лечиться или у них может развиться прогрессирование после предшествующей системной терапии. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Максимальное количество предшествующих процедур не ограничено.
• Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются к исследованию, если пациенты завершили лечение метастазов в головной мозг, больше не нуждаются в кортикостероидах и не имеют симптомов. Субъекты с неврологическими симптомами должны пройти КТ головы или МРТ головного мозга, чтобы исключить метастазы в головной мозг, по усмотрению лечащего врача.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л (> 1000 на мм^3)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм^3)
  • Уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (≤ 3 x ВГН учреждения у пациентов с синдромом Жильбера)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5 x ULN
  • Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

Кобели:

Кл креатинина (мл/мин)

= Вес (кг) x (140 - Возраст). 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

Кл креатинина (мл/мин)

• Вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

  • Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

  • Пациентки репродуктивного возраста и нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны соблюдать следующие ограничения:

    • Женщины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование как минимум 1 высокоэффективного метода контрацепции (таблица 3) с момента скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Настоятельно рекомендуется, чтобы нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки в течение всего этого периода использовали мужской презерватив и спермицид. Воздержание от половой жизни в течение всего периода лечения препаратом и периода вымывания препарата является приемлемой практикой.
    • Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода. Женщинам-партнерам (детородным) пациентов-мужчин настоятельно рекомендуется также использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
    • Высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, приводящие к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании.
  • Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 14 дней
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредерисии
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA-4, включая тремелимумаб.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) <21 дня до зачисления.
• Серьезная операция в течение 28 дней после начала исследуемого лечения. Для небольших процедур, таких как биопсия или установка сосудистого доступа, не требуется минимального времени.
• Облучение в течение 14 дней после начала исследуемого лечения

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Любая нерешенная токсичность от предыдущей противораковой терапии должна быть разрешена по крайней мере до ≤ степени 1 (или исходного уровня) на момент зачисления.

Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом и тремелимумабом не обосновано, могут быть включены после консультации с главным исследователем или соруководителем (например, алопеция, потеря слуха, периферическая невропатия).

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, глютеновая болезнь, системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит , увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного аутоиммунного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Больные дивертикулезом
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба. Разрешены инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, рак предстательной железы с оценкой Глисона ≤ 6 и простат-специфическим антигеном [ПСА] ≤ 10 мг/мл и т. д.).
• Пациенты должны согласиться не сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба или тремелимумаба.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.