Evaluering av immunterapi, Durvalumab (MEDI4736) med tremelimumab for metastatisk, ikke-overgangscellekarsinom i urinveiene

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Kroppsvekt > 30 kg
• Histologisk eller cytologisk bekreftet småcellet karsinom, plateepitelkarsinom eller adenokarsinom (bekreftet ved MSKCC) i blæren, urinlederen, urinrøret, urachus eller nyrebekkenet. Pasienter med plateepitelkarsinom og adenokarsinom er pålagt å ha en dominerende plateepitel- eller adenokarsinomkomponent som gjennomgått av patologen ved MSKCC. Men hvis noe element av småcellet eller nevroendokrin differensiering er tilstede, vil pasientene bli klassifisert som småcellet/nevroendokrine.
• Bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra en tidligere operasjon for korrelative studier er nødvendig før påmelding. Pasienter må ha representative ikke-TCC eller FFPE-arkivtumorprøver fra urothelialkanalen (tumorblokker eller 30 ufargede lysbilder; preferanse for tumorblokker). Disse prøvene kan sendes inn mellom tidspunkt for samtykke og behandlingsstart. Pasienter med < 30 lysbilder kan registreres etter diskusjon med rektor eller co-hovedundersøkere.
• Klinisk bevis på metastatisk (T4b, enhver N; enhver T, N2-3; M1) sykdom.
• Forventet levealder på 12 uker eller høyere basert på vurdering av behandlende utreder.
• Bevis for målbar sykdom ved RECIST 1.1.
• Pasienter med småcellet karsinom må ha progrediert etter minst én tidligere systemisk behandling. Pasienter med plateepitelkarsinom eller adenokarsinom kan være tidligere ubehandlet eller ha utviklet seg etter tidligere systemisk behandling. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som en radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kjemoterapiregime. MERK: Det er ikke tillatt maksimalt antall tidligere behandlinger.
• Pasienter med hjernemetastaser får delta i studien så lenge pasientene har fullført behandlingen for hjernemetastaser, ikke lenger trenger kortikosteroider og er asymptomatiske. Personer med nevrologiske symptomer bør gjennomgå en hode-CT-skanning eller hjerne-MR for å utelukke hjernemetastaser, etter den behandlende legens skjønn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm^3)
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 x institusjonell ULN hos pasienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

Menn:

Kreatinin CL (ml/min)

= Vekt (kg) x (140 - Alder) . 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinner:

Kreatinin CL (ml/min)

• Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  • Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  • Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial og ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må være villige til å overholde følgende restriksjoner:

    • Kvinner med reproduksjonspotensial som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må godta å bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode (tabell 3) fra screeningtidspunktet til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Det anbefales sterkt at ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Å ikke delta i seksuell aktivitet under den totale varigheten av legemiddelbehandlingen og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis.
    • Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab monoterapi. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Å ikke delta i seksuell aktivitet er en akseptabel praksis. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden. Det anbefales på det sterkeste at kvinnelige partnere (i fertil alder) av mannlige pasienter også bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.
    • Svært effektive prevensjonsmetoder, definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig.
  • Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 14 dagene
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA-4, inkludert tremelimumab
• Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) < 21 dager før registrering.
• Større operasjon innen 28 dager etter oppstart av studiebehandling. Det er ingen minimumstidskrav for mindre prosedyrer som biopsi eller plassering av vaskulær tilgang.
• Stråling innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Eventuell uavklart toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling må ha forsvunnet til minst ≤ grad 1 (eller baseline) ved registreringstidspunktet.

Pasienter med irreversibel toksisitet som med rimelighet ikke forventes å bli forverret av behandling med durvalumab og tremelimumab kan inkluderes etter konsultasjon med hovedetterforsker eller co-hovedetterforsker (f. alopecia, hørselstap, perifer nevropati).

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​graves' sykdom, artritis, graves' sykdom, artritis , uveitt osv.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med divertikulose
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverte vaksiner, som injiserbar influensavaksine, er tillatt.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. prostatakreft med Gleason-score ≤ 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).
• Pasienter bør godta å ikke donere blod mens de deltar i denne studien eller i minst 90 dager etter siste infusjon av durvalumab eller tremelimumab
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.