Ocena terapii immunologicznej, durwalumab (MEDI4736) z tremelimumabem w przerzutowym, nieprzejściowym raku komórkowym dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Masa ciała > 30 kg
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak drobnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak (potwierdzony w MSKCC) pęcherza moczowego, moczowodu, cewki moczowej, moczownika lub miedniczki nerkowej. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym i gruczolakorakiem muszą mieć dominującą składową płaskonabłonkową lub gruczolakoraka, zgodnie z oceną patologa z MSKCC. Jeśli jednak obecny jest jakikolwiek element różnicowania drobnokomórkowego lub neuroendokrynnego, pacjenci zostaną sklasyfikowani jako drobnokomórkowy/neuroendokrynny.
• Przed włączeniem do badania wymagane jest potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszego zabiegu chirurgicznego do badań korelacyjnych. Pacjenci muszą mieć reprezentatywne archiwalne próbki guza innego niż TCC lub FFPE z dróg moczowych (bloki guza lub 30 niebarwionych szkiełek; preferowane bloczki guza). Próbki te można przedłożyć między momentem wyrażenia zgody a rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z < 30 szkiełkami mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym lub współgłównymi badaczami.
• Kliniczne dowody choroby z przerzutami (T4b, dowolne N; dowolne T, N2-3; M1).
• Oczekiwana długość życia 12 tygodni lub więcej na podstawie oceny prowadzącego badania.
• Dowody na mierzalną chorobę według RECIST 1.1.
• Pacjenci z rakiem drobnokomórkowym muszą mieć progresję po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym lub gruczolakorakiem mogą być wcześniej nieleczeni lub u których wystąpiła progresja choroby po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym. Chemioterapia podawana w połączeniu z pierwotną radioterapią jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii. UWAGA: Nie ma maksymalnej dozwolonej liczby wcześniejszych zabiegów.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu są dopuszczani do badania, o ile ukończyli leczenie przerzutów do mózgu, nie wymagają już kortykosteroidów i nie występują u nich żadne objawy. Pacjenci z objawami neurologicznymi powinni zostać poddani tomografii komputerowej głowy lub rezonansowi magnetycznemu mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu, według uznania lekarza prowadzącego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 na mm^3)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm^3)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (≤ 3 x GGN w placówce u pacjentów z zespołem Gilberta)
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x ULN
  • Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

Cl kreatyniny (ml/min)

= Waga (kg) x (140 - Wiek) . 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

Cl kreatyniny (ml/min)

• Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

  • Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

  • Pacjentki w wieku rozrodczym i niekastrowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą być gotowi do przestrzegania następujących ograniczeń:

    • Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tab. 3) od momentu badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Stanowczo zaleca się, aby niesterylizowani partnerzy pacjentki stosowali przez cały ten okres prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy. Dopuszczalną praktyką jest niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okres wypłukiwania leku.
    • Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu monoterapia. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Nieangażowanie się w aktywność seksualną jest akceptowalną praktyką. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w tym okresie.
    • Wysoce skuteczne metody antykoncepcji, definiowane jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
  • Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 14 dni
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu Korekty Fredericii
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA-4, w tym tremelimumabem
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) < 21 dni przed włączeniem.
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Nie ma wymogu dotyczącego minimalnego czasu wykonywania drobnych zabiegów, takich jak biopsja lub umieszczanie dostępu naczyniowego.
• Promieniowanie w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową musi ustąpić co najmniej do stopnia ≤ 1 (lub wartości początkowej) w momencie włączenia.

Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem i tremelimumabem, mogą zostać włączeni po konsultacji z głównym badaczem lub współkierującym badaczem (np. łysienie, utrata słuchu, neuropatia obwodowa).

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków, celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej] , zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z uchyłkowatością
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu. Dozwolone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. rak gruczołu krokowego z wynikiem Gleasona ≤ 6 i antygenem swoistym dla gruczołu krokowego [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.).
• Pacjenci powinni wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas udziału w tym badaniu lub przez co najmniej 90 dni po ostatnim wlewie durwalumabu lub tremelimumabu
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.