尿路の転移性非移行性細胞癌に対する免疫療法、デュルバルマブ (MEDI4736) とトレメリムマブの評価

包含基準:

• -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上
• 体重 > 30 kg
• -組織学的または細胞学的に確認された膀胱、尿管、尿道、尿膜管、または腎盂の小細胞癌、扁平上皮癌または腺癌（MSKCCで確認）。 扁平上皮がんおよび腺がんの患者は、MSKCC の病理学者によって評価されるように、扁平上皮がんまたは腺がんの成分が優勢である必要があります。 ただし、小細胞または神経内分泌分化の要素が存在する場合、患者は小細胞/神経内分泌として分類されます。
• 相関研究のための以前の手術からの十分な組織の利用可能性の確認は、登録前に必要です。 患者は、代表的な非 TCC または尿路上皮管 FFPE アーカイブ腫瘍標本 (腫瘍ブロックまたは 30 枚の未染色スライド; 腫瘍ブロックを優先) を持っている必要があります。 これらのサンプルは、同意時から治療開始までの間に提出することができます。 スライドが 30 枚未満の患者は、主治医または副治験責任医師との話し合いの後に登録することができます。
• -転移性（T4b、任意のN;任意のT、N2-3; M1）疾患の臨床的証拠。
• -治療研究者による評価に基づく12週間以上の平均余命。
• RECIST 1.1による測定可能な疾患の証拠。
• 小細胞癌の患者は、少なくとも 1 回の全身療法の前に進行している必要があります。 扁平上皮癌または腺癌の患者は、以前に治療を受けていないか、以前の全身療法後に進行した可能性があります。 放射線増感剤として一次放射線と併用して投与される化学療法は、全身化学療法レジメンとしてカウントされます。 注: 許可される前処理の最大数はありません。
• 脳転移のある患者は、患者が脳転移の治療を完了し、コルチコステロイドをもはや必要とせず、無症候性である限り、研究への参加が許可されます。 神経学的症状のある被験者は、担当医師の裁量で、脳転移を除外するために頭部 CT スキャンまたは脳 MRI を受ける必要があります。
• 0-1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。

• 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L (> 1000/mm^3)
  • 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm^3)
  • -血清ビリルビン≤1.5 x施設の正常上限（ULN）（ギルバート症候群患者の施設ULN ≤ 3 x）
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5 x ULN でなければならない
  • Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの決定のための 24 時間尿収集による算出クレアチニン クリアランス > 30 mL/min:

男性:

クレアチニン CL (mL/分)

= 体重 (kg) x (140 - 年齢) . 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

女性:

クレアチニン CL (mL/分)

• 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

  • -女性の閉経前患者の閉経後の状態または陰性の血清妊娠検査の証拠。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

  • 生殖能力のある女性患者および出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な不妊手術を受けていない男性は、以下の制限を喜んで順守する必要があります。

    • 生殖能力のある女性で、避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な場合は、スクリーニング時からデュルバルマブ + トレメリムマブの併用療法の最終投与から 180 日後まで、少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊法（表 3）を使用することに同意する必要があります。デュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 女性患者の非滅菌男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があることを強くお勧めします。 薬物治療の全期間と薬物のウォッシュアウト期間の間、性行為に従事しないことは、許容される慣行です。
    • 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未避妊男性は、デュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与を受けてから 180 日後まで、またはデュルバルマブの最終投与を受けてから 90 日後まで、スクリーニングから男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。単剤療法。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 性行為を行わないことは、許容される慣行です。 男性患者は、この期間中、精子提供を控える必要があります。 男性患者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用することが強く推奨されます.
    • 非常に効果的な避妊法で、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い（つまり、年間 1% 未満）ものと定義されます。
  • -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• -現在の研究への以前の登録
• -過去14日間の治験薬による別の臨床研究への参加
• Fredericia の補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
• -デュルバルマブを含むPD-1またはPD-L1阻害剤またはトレメリムマブを含む抗CTLA-4による以前の治療
• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領が登録の21日前未満。
• -研究治療を開始してから28日以内の大手術。 生検や血管アクセス留置などの軽微な処置については、最低所要時間はありません。
• 研究治療を開始してから14日以内の放射線

• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -以前の抗がん治療による未解決の毒性は、登録時に少なくともグレード1（またはベースライン）以下に解決されている必要があります。

デュルバルマブおよびトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験責任医師または共同治験責任医師（例： 脱毛症、難聴、末梢神経障害）。

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎を含む） 、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例，橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間にアクティブな自己免疫疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医との相談後にのみ含まれます
  • 憩室症患者
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 原発性免疫不全の病歴
• 同種臓器移植の歴史
• -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは賦形剤に対する過敏症の病歴
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• -試験参加前の30日以内、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブの投与後30日以内に弱毒生ワクチンを接種した。 注射用インフルエンザワクチンなどの不活化ワクチンは許可されています。
• 研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん）、または標準的なケア管理による積極的な監視を受けている（例： グリソンスコアが 6 以下、前立腺特異抗原 [PSA] が 10 mg/mL 以下の前立腺がんなど)。
• -患者は、この研究に参加している間、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブの最後の注入から少なくとも90日間は献血しないことに同意する必要があります
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者。